187737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 1,1-alkándiol-dikarboxilátok előállítására
1 2 1.1 -dioxopenicillanoiíoximetil-benzil-adipát (termelés: 47%) 1 H-NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,46 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,53-1,86 (m, 4H), 2,22-2,6 (m, 4H), c 3,46 (d, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,6 (t, 1H), 5,13 (s, 2H), 5 5,82 (AB kvartett, 2H), 7,33 (s, 5H). 1,1 -dioxopenicillanoiloximetil-benzil-dimetilmalonát (73,8%) termelés) ‘H-NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,4 (s, 3H), 1,53 (s, 9H), 3,45 (d, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,56 (t, 1H), 5,22 10 (s, 2H), 5,78 (AB kvartett, 2H), 7,35. (s, 5H). 1.1 -dioxopenicillanoiloximetil-benzil-malonát (termelés 45%) 1 H-NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,43 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,46 (d, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,6 15 (t, lH)a 5,2 (s, 2H), 5,85 (AB kvartett) (2H), 7,39 (s, 5H. infravörös spektrum (nujol) cm : 1795, 1790. 1.1 -dioxopenicillanoiloximeti-benzil-szabacát (54% termelés) olaj 1 H-NMR (CDC13) ppm (del- 20 ta): 1,2-1,9 (m, 18H), 2,1-2,5 (m, 4H), 3,4 (d, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,6 (t, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,8 (q, 2H), 7,3 (s, 5H). Hasonló módon alakítjuk az 1. és 2. példa szerint előállított további monobenzilésztereket a megfele- 25 lő (24) általános képletü vegyületekké, ahol A jelentése a kiindulási monobenzilésztemél megadott. Másik mód 1,1-dioxopenicillanoiloximetilbenzil-diészterek előállítására az adipinsav-diészterekre alább megadott eljárás. 30 17 g (0,0665 mól) l,l-dioxopenám-3-karbonsavnátriumsó. 18 g (0,0634 mól) klórmetil-adipinsavbenzilészter, 6,7 g (0,020 mól) tetrabutilammóniumbromid és 300 ml aceton elegyét nitrogén áramban melegítjük visszafolyató hűtő alatt egész éjjel. 35 Az acetont lepároljuk és a.visszamaradó gélt 300 ml etilacetátban felvesszük. 150 ml víz hozzáadása után a szerves réteget elkülönítjük és a vizes réteget 150 ml friss etilacetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves extraktumokat 3-szor 250 ml vízzel és 40 kétszer 150 ml telített sóoldattal mossuk, majd nátriumszulfáttal szárítjuk, vákuumban koncentráljuk és 31,8 g olajat kapunk. Az olajat 700 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk és eluálószerként hexán és etilacetát 2: 1 arányú elegyét 45 használjuk, így eltávolítjuk a kevésbé poláros szennyeződéseket, majd etilacetát és hexán 1 : 1 arányú elegyével a terméket eluáljuk. Az oldószert lepárolva a frakciókból 27,3 g (89,5%) terméket kapunk. A benzilészter helyett a megfelelő metilfél- 50 észtert vagy más alkilfélésztert, ahol az alkil lehet alkil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutilcsoport, használva a megfelelő 1,1-dioxo-penicillanoiloximetil-dikarbonsav-alkilésztert kapjuk. 187 737 4. példa Borostyánkősav-1,1-dioxopenicillanoiloximetilészter nátriumsó 8,4 g (0,019 mól 1,1-dioxopenicillanoiloximetilbenzil-szukcinát 75 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzáadjuk 4 g 10 súly/súly%-os palládiumcsontszén tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához, és 3,52 kg/cm2 hidrogén nyomáson egy 55 hidrogénező készülékben rázzuk. 30 perc múlva a katalizátort egy szűrősegédanyag segítségével leszűrjük és a szüredéket 75 ml tetrahidrofuránnal mossuk. Az összeöntött szűrleteket vákuumban bepároljuk és 75 ml etilacetátban felvesszük. Ehhez az oldathoz 3,07 g (0,019 mól) 2-etil-hexánsav-nátriumsót adunk keverés közben. 15 perc múlva a csapadékot leszűrjük, dietiléterrel mossuk, nitrogén áramban szárítjuk, 6,8 g (95%) fehér szilárd terméket kapunk. Hasonló módon állítjuk elő a következő nátriumsokat, azzal a különbséggel, hogy ahol a 2-etilhexánsav-nátriumsó hozzáadására nem képződik csapadék, ott a kicsapás elősegítésére etilétert adunk hozzá. a) 1,1-dioxo-penicillanoiloximetil-glutarát nátriumsó (termelés 93%) - ‘H-NMR (D20) ppm (delta): 1,48 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,6-2,7 (m, 6H), 3,22- 3,98 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 4,8-5,13 (m, 1H), 5,86 (AB kvartett, 2H). b) 1,1-dioxo-penicillanoiloximetil-adipát nátriumsó (termelés 79%) - ‘H-NMR (D20) ppm (delta): 1,46 (s, 3H),' 1,63 (s, 3H), 1,44-1,8 (m, 4H), 2,1-2,6 (m, 4H), 3,1-3,96 (m, 2H), 4,56-4,76 (HÓD csúcs, C-3H elfedve), 5,0-5,16 (m, 1H), 5,92 (AB kvartett, 2H). c ) 1,1-dioxo-penicillanoiloximetil-dimetil-malonát nátriumsó (termelés 94,5%)* - ‘H-NMR (D20) ppm (delta): 1,33 (S, 6H), 1,44 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,16- 3,9 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,93-5,1 (m, 1H), 5,93 (AB kvartett 2H); infravörös-spektrum (nujol), 1780 cm-'. d) 1,1-dioxo-penicillanoiloximetil-malonát nátriumsó (termelés 88%) - ‘H-NMR (D20) ppm (delta): 1,45 (s, 3H), 1,6 (s,3H), 3,2-3,93 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 4,96-5,13 (m, 1H), 5,88 (AB kvartett, 2H). Megjegyezzük, hogy a malonát CH2 hidrogénatomjait D20-val cseréltük le. e 1,1-dioxo-penicillanoiloximetil-szebacát nátriumsó (termelés 80%) - ‘H-NMR (D20) ppm (delta): 1,2-1,7 (m, 18H), 2,15 (t, 1H), 2,45 (t, 2H), 3,45 (d, 1H), 3,65-3,75 (dd, 1H), 4,75 (s, 1H), 5,15-5,25 (m, 1H), 5,8-6,0 (dd, 2H); infravörös-spektrum (KBi) cm-1: 1570, 1770, 1800. f) A3, példa szerinti további benzilésztereket hidrogénezzük és a megfelelő nátriumsóvá alakítjuk a fenti módon, a megfelelő káliumsót 2-etilhexáisav káliumsójának alkalmazásával kapjuk. *Etílacetát és hexán elegyéből átkristályosítva tűs kristályokat kapunk. 4A. példa Kristályos 1 l-uioxo-penicillanoiloximetil-adipát-hidrát 400 ml acetonhoz 48,5 g (0,19 mól) 1,1-dioxopenám-3-karbonsav nátriumsóját, 48 g (0,17 mól) klórrnetil-benzil adipátot és 19,3 g (0,06 mól) tetrabutilammóniumbromidot adunk. Az elegyet viszszafclyató hűtő alatt nitrogén áramban egész éjjel forraljuk, leszűrjük, acetonnal mossuk és a szürletet bepároljuk. A maradékot 500 ml etilacetáttal felvesszük, majd felváltva 250-250 ml telített sóoldattal, vízzel, majd ismét telített sóoldattal mossuk 9
