187737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 1,1-alkándiol-dikarboxilátok előállítására
1 187 737 2 mennyiségben feloldunk 330 ml metilénkloridban és 0 °C-ra hűtjük. Lassan 13 ml (156 mmól) koncentrált sósavat adunk hozzá és az elegyet 10 percig 0-5 °C-on keverjük. A kivált hidrokloridsót szűréssel eltávolítjuk és 150 ml metilénkloriddal mossuk. Amilyen gyorsan csak lehet, az összeöntött szűrletet és a mosott részeket 60 ml hideg vízzel mossuk és a fázisok elválasztása előtt 5 percig keverjük. A szerves fázist vákuumban bepároljuk 65-80 mire, és a koncentrátumot keverés közben 5 °C-ra hűtjük. 30 perc alatt 13 ml (86,9 mmól) 40%-os perecetsavat adunk hozzá 15—18 °C-on, jeges fürdőn. A kapott elegyet 2 óra hosszat keverjük 0-5 °C-on, leszűrjük és a szüredéket 5 °C-on 10 ml vízzel, 0-5 °C-on metilénkloriddal és heptánnal mossuk. A mosott terméket szárítva 16,26 g (73%) bróm-szulfont kapunk. B) 6-a-Bróm-penám-3-karbonsav-p-nitrobenzilészter-l-oxid Az A) rész szerinti 12 g (0,04 mól) termék 100 ml acetonnal készített oldatához 7,5 g (0,041 mól) 2- etil-hexánsav-káliumsót adunk. A kivált sót szűréssel elkülönítjük, hideg acetonnal mossuk és levegőn szárítjuk. 10 g káliumsót feloldunk 75 ml N,N’dimetilacetamidban és 7,8 g (0,04 mól) p-nitrobenzilbromidot adunk hozzá és az elegyet 24 óra hoszszat 23 °C-on keverjük, majd 500 ml vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároíva olajat kapunk, amely állás hatására kristályosodik. Az elegyet éterrel szuszpendáljuk, leszűrjük és 9 g (70%) észtert kapunk, amely bomlás közben 124-125 °C- on olvad. C) 2-P-Klórmetil-2-a-metil-6-bróm-penám-3-akarbonsav-p-nitrobenzilészter 5 g (0,012 mól) fenti észtert 120 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk nitrogénáramban 4 óra hosszat 1,5 g (0,012 mól) kinolinnal és 1,6 g (0,012 mól) benzoilkloriddal. Az elegyet 600 ml vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat 5%-os nátriumhidrogén-karbonát oldattal, 5%-os foszforsavval, végül vízzel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradék olajat etiléterrel és hideg toluollal mossuk és így kristályokat kapunk 3,5 g mennyiségben. Op.: 130-135 °C (bomlik). D) 2-ß-K10rmetil-2-a-metil-6-br0m-penäm-3-akarbonsav-p-ni trobenzilészter-1 -oxid 1 g (0,0022 mól) C) rész szerinti termék 50 ml metilénkloriddal készített oldatához 473 mg (0,0022 mól) m-klórperbenzoesavat adunk és az oldatot 23 °C-on 3 óra hosszat keverjük. Az oldószert 20ml-re pároljuk be és a koncentrátumot 50 ml heptánnal hígítjuk. Az oldószert dekantáljuk. A maradékot etiléterrel szuszpendáljuk és 250 mg kristályos terméket kapunk. (24%) Op.: 136-137 °C (bomlik). E) lg (0,015 mól) D) példa szerinti termék 150 ml etilacetáttal készített oldatához 4 g 30%-os palládiumdiatomaföld és 2,8 g nátriumhidrogénkarbonát 150 ml vízzel készített szuszpenzióját adjuk. Az elegyet 3,52 kg/cm2 nyomáson 3 óra hoszszat hidrogénezzük. Az elegyet leszűrjük és a vizes szűrle'et elkülönítjük, 1,5 g káliumpermanganát 50 ml vízzel készített oldatával kezeljük. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, hozzáadunk 250 mg nátriumhicrogénszulí tot és leszűrjük. A szűrletet pH = 2-re állítjuk be koncentrált sósav segítségével és liof lizálva amorf port kapunk. A port etilacetáttal extraháljuk, az extraktumokat 20 ml-re koncentráljuk és 100 ml heptánnal hígítjuk. így kicsapódik a szilárd 2-ß-kl0rmetil-2-a-metil-penäm-3-akarbonsav-l,l-dioxid. Az elkülönített savat acetonban feloldjuk szilárd 2-etil-hexánsav-káliumsóval kezeljük és a kivált kristályos, cím szerinti termékei szűréssel elkölönítjük. 170 mg terméket kapunk.. amely bomlás közben 140 °C-on olvad. An alízis a C8H7C1KN05S ■ 2H20 képlet alapján Számított: C% 28,27; H% 3,24; N% 4,12. Talált: 28,27; 3,69; 3,84. •H-NMR (D20) ppm (delta): 1,68 (s, 3H), 3,2-3,9 (m, J 2 Hz, J 4 Hz, J 6 Hz, 2H), 4,0-4,4 (m, 2H), 4,3 (s, 1H), 5,02 (dd, J 4 Hz, J 2 Hz, 1H). 39. példa Adiphsav-1 ,l~dioxo-6~\!>--hidroxi-metilpenicillanoil-oximetilészter-nátriumsó A) 285 mg (1 mmól) l,l-dioxo-6-ß-hidroximetilpenic llánsavészter-nátriumsó, 1 mmól tetrabutilammónium-bromid 5 ml acetonnal készített elegyét visszí: folyató hűtő alatt melegítjük egész éjjel. Az acetont lepároljuk, a maradékot etilacetátban felvessz ik és kétszer mossuk vízzel és nátriumszulfát tál szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot kloroformmal eldörzsöljük. A nyers terméket szilikagélen kromotográfiásan tisztítjuk és metilénklorid és etilacetát 4 : 1 arányú elegy ével eluáljuk. 401 mg (78%) benzil-észtert kapunk . A benzilésztert 40 ml etilacetátban felveszszük és 5% palládium-csontszén-katalizátor jelenlétéber 30 percig hidrogénezzük 3,5 kg/cm2 hidrogénnyomáson. A katalizátort leszűrjük és etilacetátta’’ mossuk a terméket. A szűrletet bepároljuk és gyors keverés közben 129 mg 2-etil-hexánsav-nátriumsót adunk hozzá. A kivált terméket leszűrjük, etilacetáttal mossuk és levegőn szárítjuk. 199 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen szilárd anyag formájában. »F-NMR (D20) ppm (delta): 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,6-2,0 (m, 4H), 2,0-2,6 (m, 4H), 4,2 (m, 3H), 4,8 (s, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,9 (q, 2H). Infravörös-spektrum (KBr), cm"1: 1575, 1720-1800, 2500-3700! 40. példa Gluíársav-1 ,l-dioxo-6-$-hidroxi-metil-penicillanoiloximetil-észter-nátriumsó 485 mg (1,7 mmól) l,l-dioxo-6-ß-hidroxi-metilpeni cillánsav-észter, 450 mg (1,06 mmól) glutársavklór netil-benzilészter és 548 mg (1,7 mmól) tetrabutil-ammónium-bromid 5 ml acetonnal készített elegyét alkalmazva az előző példa szerint 664 mg benzilésztert kapunk. Palládium csontszén katalizátor segítségével hidrogénezve és nátriumsót ké5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 25
