187737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 1,1-alkándiol-dikarboxilátok előállítására
1 187 737 2 ’H—NMR (DMSO) ppm (delta): 1,3 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,55 (s, 1H), 5,0-5,2 (m, 1H), 6,05 (q, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,8-8,3 (m, 2H), 8,5 (bs, 1H); infravörös-spektrum (KBr)cm 1575, 1620, 1740, 1810. 9. példa 6-1 D-( 2-[ 1 -metil-2-metoxikarbonilvinilamino ]-2-fenilacetamido ) ] -penicillanàt-tetrabutil-ammóniumsó 300 ml kloroformot hozzáadunk 39,3 g 6-[D-(2- amino-2-feniIacetamido)]-penàm-3-karbonsavtrihidráthoz és 50 ml vizet adunk hozzá, majd a pH-t 40%-os vizes tetrabutilammóniumhidroxid hozzáadásával 8,5-re állítjuk. A rétegeket elkülönítjük és a vizes réteget nátriumszulfáttal telítjük és friss kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat és a kezdetben alsó fázist összeöntjük és az oldószert kb. 250 ml teljes térfogatra sűrítjük. Ehhez 150 ml metilacetoacetátot és 30 g vízmentes magnéziumszulfátot adunk. Az elegyet visszafolyatási hőmérsékleten 3 óra hosszat melegítjük, majd hagyjuk leülepedni és a meleg szerves réteget dekantáljuk. A tiszta kloroformos oldatot hagyjuk lehűlni és így a cím szerinti termék kristályait kapjuk 52%os termeléssel. Op.: 182-184 °C (bomlik). ‘H-NMR (CDClj) ppm (delta): 0,8-2,0 (m, 4H), 1,88 (s, 3H), 3,1-3,6 (m, 8H), 3,6 (s, 3H), 4,17 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,38-5,6 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,35 (s, 5H), 9,4 (d, 1H). 10. példa 6-[ D-(2-[ l-metil-2-metoxikarbonilvinilamino J~2-[4-hidroxi-fenil(-acetamido ) ]-penicillanáttetrabutil ammóniumsó 300 ml diklórmetánhoz 41,9 g 6-(2-amino-2-[4- hidroxifenil]-acetamido)-penám-3-karbonsavtrihidrátot és 50 ml vizet adunk, majd a pH-t 40%os vizes tetrabutilammóniumhidroxiddal 8,5-re állítjuk. Három réteget kapunk. A felső réteget eltávolítjuk, nátriumszulfáttal telítjük, majd diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat a középső réteggel és az alsó réteggel egyesítjük és a kapott elegyet vákuumban bepároljuk. Olajat kapunk, amely acetönnal történő eldörzsölés hatására kristályosodik. 44,6 g 6-(2-amino-2-[4-hidroxifenil]acetamido)-penám-3-kárbonsav-tetrabutilammóniumsót kapunk. A fenti sót 150 ml metil-aceto-acetáthoz adjuk és a szuszpenziót 65 °C-on addig melegítjük, amíg tiszta oldatot kapunk. (8 perc) Az elegyet hagyjuk lehűlni, majd a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. A szilárd terméket metil-aceto-acetáttal, majd dietiléterrel mossuk és így 49,25 g 6-(2-[l-metil-2- metoxikarbonilvinilamino]-2-(4-hidroxi-fenil]. acetamido)-penicillanát-tetrabutilammóniumsó kristályokat kapunk. 11. példa A) 6-[D-(2-[l-metil-2-metoxikarbonilvinilamino]-2-fenil-acetamido)]-penám-3-karbonsav-klórmetilészter 42,9 g (0,062 mól) 6-[D-(2-[l-metil-2-metoxikarbonilvinilamino]-2-fenil-acetamido)]-penám-3- karbonsavhoz 500 ml klórjódmetánt adunk és az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet besűrítjük, 1 kg szilikagél oszlopon kromatografáljúk és etilacetát és hexán 80: 20 térfoga tarányú elegyével eluáljuk. 75 ml-es frakciókat szedünk. Az 5-13. frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk és így sárga olajat kapunk. Ezt ismét kromatografáljuk és a fenti oldószerek 1 : 1 térfogatarányú elegyével eluálva 30,6 g (80%) kívánt klórmetilésztert kapunk hab formájában. 'H—NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,5 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,9 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,42-5,7 (m, 2H), 5,75 (dublett d, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,4 (s, 5H), 9,35 (d, IH). B) 6-[D-(2-f Tmetil-2-metoxikarbonilvinilamino]-2-fenilacetamido ) ] -penám-3-karbonsav-jódmetilészter A fenti klórmetilészter 4,96 g (10 mmól) mennyiségét és 7,5 g (50 mmól) nátriumjodidot 50 ml acetonnal egy éjszakán át keverünk. Az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot 150 ml etilacetátban felvesszük. Háromszor 50 ml vízzel, egyszer 50 ml telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és koncentráljuk, 6 g terméket kapunk halványsárga hab formájában. Petroléterrel eldörzsölve halványsárga terméket kapunk. Termelés 5,7 g (89%). C) Ha a fenti eljárásban 6-[D-(2-[l-metil-2- metoxikarbonil-vinilamino)]-2-[4-(hidroxifenil)acetamido)]-penám-3-karbonsav-tetrabutilammónium sóból indulunk ki, de az A) rész szerinti eljárásban társoldószerként dimetilformamidot használunk akkor amoxicillin enamin jódmetilésztert kapunk. 12. példa Transz-1,4-Ciklohexándikarbonsav-6-[ D-(2- amino-2-fenilacetamido ) ] -penicillanoiloximeíil-észter-hidroklorid A) Transz- 1,4-Ciklohexán-dikarbonsav-6-[D(2-[l-metil-2-metoxikarbonilvinilamino]-2-fenilacetamido)]-penicillanoiloximetil-benzilészter 2,22 g (3,28 mmól) 6-[D-(2-[l-metil-2-metoxikarbonilvinilamino]-2-fenilacetamido)]-penám-3- karbonsav-tetrabutilammóniumsó és lg (3,23 mmól) transz-1,4-ciklohexán-dikarbonsav-benzilklórmetilészter 100 ml acetönnal készített oldatát szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az acetont lepároljuk és etilacetáttal helyettesítjük. Az oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A ka5 10 15 20 25 30 .35 «0 «5 50 55 60 6i 12
