187736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (E)-5-(2-brómvinil)-2,-dezoxiuridin és O-acil-származékai előállítássára
1 187 736 2 A találmány tárgya új eljárás VI általános képletü ß-anomer 3’,5’-bisz-0-R1 -5-(2-brómvinil)-2'dezoxiuridinek előállítására - ahol R1 jelentése hidrogén-atom vagy 1-8 szénatomos alkanoil-, benzoil-csoport, vagy para helyzetben 1-4 szénatomos alkil csoporttal, vagy halogén atommal helyettesített benzoil csoport. A találmány szerint előállított új VI általános képletű vegyületek azok, ahol R1 jelentése acetil- és p-klór-benzoil-csoport. Az irodalomban többféle eljárás ismeretes az (E)-5-(2-brómvinil)-2’-dezoxiuridin előállítására. Az egyik egy kondenzációs módszer: az (E)-5-(2- brómvinilj-uracil bisz-O-trimetilszililezett szárma zékát 1 -klór-2-dezoxi-3,5-di-0-p-toluiol-a-D-eryt ro-pentafuranózzal kondenzálták (A. S. Jones, R. T. Walker, P. J. Barr and E. DeClercq 2 915 254 számú NSZK közrebocsátási irat.] A módszer hátránya, hogy a kiindulási vegyületként használt (E)-5-(2-brómvinil)-uracil előállítása kezdetben körülményes volt és alacsony termeléssel folyt, továbbá a keletkező 5-(2-brómvinil)-2’-dezoxiuridin nem tiszta, hanem a és ß anomerek keveréke, amely közül csak a ß anomer gyakorlati értékű gyógyhatású vegyület. A brómviníl-uracilt korábban 5-acetil-uracilból állították elő 5-viniluracilon keresztül. Az 5-acetil-uracilra számolva az össztermelés 10% alatt volt és ezután következett még az a és ß anomerek kromatográfiás szeparálása [ld. A. A. Jones, G. Verhelst and R. T. Walker, Tetrahedron Letters 54, 4415-4418 (1976) kőkemény bevezetését.] Újabban az (E)-5-(2-brómvinil)uracilt 5-formiluracilból állították elő (E)-5-(2- karboxivinilj-uracilon keresztül magasabb termeléssel. Ennek kondenzációja a, fenti módon természetesen szintén anomer elegyhez vezetett (a és ß anomer aránya 1:3) annak ellenére, hogy a kondenzálásnál felhasznált védett és aktivált cukor származékban az 1-klór a-helyzetű volt [P. J. Barr, A. .A. Jones, G. Verhelst and R. T. Walker, J.Chem.Spc. Perkín I, 1665-1670 (1981)]. A kondenzációs módszernél ezért előnyösebb a Bergstöm-féle módszer [D, .E. Bergström and J. .L. Ruth, J.am.Chem.Soç. 98, 1587 (1976) és D. E. Bergström and M. K. Ogawa, J. Am. Chem. Soc. 100, 8106 (1978)] módositott változata [A. .S. Jones, G. Verhelst and R. T. Walker, Tetrahedron Letters 45, 4415-4418 (1979)]: 2’-dezoxiuridinből C-5-merkuri-2’-dezoxiuridin, ebből Li2PdCl4-dal és etil-akriíáttal (E)-5-(2-karbetoxivinil)-2’-dezoxiuridin, amely a megfelelő VI általános képletű vegyületté hidrolizálható, ahol R1 =H. Mivel ß-2’dezoxiuridinből indulnak ki, nem keletkezik anomer elegy. A módszer hátránya, hogy Li2PdCl4 és a 2’-dezoxiuridin nagyon drága, továbbá a végtermék tisztításához szilikagél oszlopkromatográfiára van szükség. Ezek az üzemszerű termelést költségessé és körülményessé teszik. Az (E)-5-(2-brómvinil)-2’-dezoxiuridin 5-etil-2’dezoxiuridinből is előállítható brómozással [D. BärwoHf and P. Langen, Nucleic Acids Res. Spec. Publ. No.l, 29-31 (1979)]: 5-etil-2’-dezoxiuridinből, (fl-anomerjéből) 3’,5’-di-0-acil-5-etil-2’dezoxíuridint állítottak elő, ezt brómmal reagáltatták, tercier bázissal dehidrohalogénezték, majd dezacilezve kapták a VI általános képletű vegyületet, ahol R1 = H. Ennek a módszernek az a hátránya, hogy a kiindulási 5-etil-2’-dezoxiuridin ßanomerjét a vegyület előállítása során keletkező a,ß-anomer elegyből még ki kell nyerni, azonkívül az alkalmazott brómozásí körülmények között anomerizáció is lejátszódott, így a kiindulási tiszta ß-anomer IV általános képletű diacil vegyületből a brómozás során 1: 1 arányú a : ß anomer VI általános képletű (ahol R1 = H) terméket kaptak. Ezekkel szemben a találmányunk szerinti eljárás előnye, hogy a brómozás már a kondenzációban keletkező a,ß-anomer IV általános képletű vegyületből (ahol R jelentése megegyezik az előbbiekkel) kivitelezhető. A tiszta, gyógyhatású ß-anomer termék hozama az anomer furanozil-kloridra (III) számítva 22,5%-ról 35,4%-ra növelhető. Egyszerűsödik a szintézis, minthogy két lépéssel megrövidül (az etil-vegyület dezacilezése, majd újra acilezése feleslegessé válik). A dehidrohalogénezési reakció körülményei ugyanis olyanok, hogy a VI képletű vegyület ß-anomerj0nek túlnyomó többsége kiválik az elegyből a trimetilammónium-hidrobromiddal együtt, míg az összes VI általános képletű aanomer - egy kevés ß-val együtt - az oldatban marad, ami tiszta hatóanyag előállítását tovább egyszerűsíti, ui. szükségtelenné válik a végtermék oszlopkromatográfiás tisztítása. A kiindulási III általános képletű 2-dezoxi-3,5-bisz-0-R-a,ß-D- ribofuranozil-kloridra számitva - ahol R jelentése a fenti - a termelés VI általános képletű vegyületre, tiszta ß-IV vegyületen keresztül 22,5%, míg a,ßanomer elegy IV vegyületből kiindulva az (E)-5-(2- brómvínil)-2’-dezoxiuridin hozama a 2-dezoxi-3,5- bisz-0-R-a,ß*D-ribofuranozil-kloridra számítva - ahol R jelentése a fenti - 35,4%. Az (E)-5-(2-brómviniI)-2’-dezoxiuridin a máig ismert legerősebb hatású és legszelektívebb (gazdasejtre nem toxikus) vírusellenes kemoterápikum Herpes siplex I típusú és Varicella zoster vírusok ellen in vitro és in vivo [E. DeClercq, et al. Proc. Natl. Acad. Sei USA 76, 2947-2951 (1979), P. C. Maudgal et al., Greafes Arch. Ophthamol. 216, 261-268 (1981), és E. DeClercq et al., British Med. J. 281, 1178 (1980) stb.]. Ezért célszerűnek találtuk a VI általános képletű vegyület előállításának kidolgozását, más kiindulási anykg felhasználásával. Eljárás VI általános képletű ß-anomer 3’,5’-bisz-O-R1 -5-5(2-brómvinil)-2’dezoxiuridinek előállítására - ahol R1 jelentése hidrogén-atom vagy 1-8 szénatomos alkanoil-, benzoil-csoport, vagy para helyzetben 1-4 szénatomos alkil-csoporttal vagy halogén-atommal helyettesített benzoil-csoport, valamely az oxigén atomon szokásos védőcsoportot tartalmazó 2,4-bisz-védett-5-etil-uracilt, így szilil-csoportot tartalmazó II képletű 2,4-bisz-trimetil-szilil-oxi-5-etil-uracilt és valamely III általános képletű a hidroxil-csoporton szokásos védőcsoportot tartalmazó 2-dezoxi-3,5-bisz-0-R-ct,ß-D-ribofuranozil-kloridot - ahol R jelentése 1-8 szénatomos alkanoil-, benzoil-csoport vagy para helyzetben 1-4 szénatomos alkil-csoporttal, vagy halogénatommal helyettesített benzoil-csoport - kondenzáljuk a keletkezett vegyületből, a 2,4 helyzetű vé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
