187733. lajstromszámú szabadalom • Eljárás apovinkaminsav-származékok előállítására
1 187 733 . 2 2. példa ( + )~Cisz-apovinkaminsav-klorid-hidrogénklorid(3a,16a) / 64,5 g 1. példa szerint előállított ( + )-ciszapovinkaminsavat (3a, 16a) 250 ml diklóretánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0,1 ml dimetilformamidot adunk és 26,2 g tionilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 órán át 40 °C hőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk és az olajos párlási maradékot 200 ml ciklohexánnal kezeljük, a kapott kristályokat szűrjük, kétszer 30 ml ciklohexánnal mossuk, majd szárítjuk. Az így kapott cím szerinti vegyület súlya: 70 g. Olvadáspont: 184-186 °C. A fenti terméket tisztítás nélkül használhatjuk fel a következő reakciólépéshez. 3. példa ( + )-Cisz-apovinkaminsav-metoxietilészter (3a,, 16a) 1,8 g 80%-os nátriumhidridet 50 ml etilén-glikolmonometiléterben oldunk és az oldathoz 11,3 g 2. példa szerint előállított ( + )-cisz-apovinkaminsavklorid-hidrogénkloridot adagolunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá és 100 ml diklórmetánnal extraháljuk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist még egyszer 50 ml diklórmetánnal kirázzuk. Az egyesített diklórmetános fázisokat szilárd, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott olajos párlási maradékot háromszor 50 ml n-hexánnal kezeljük, a kapott 12,5 g szilárd anyagot szűrjük, 20 ml diizopropiléterből kristályosítjuk. Az így kapott cím szerinti vegyület súlya: 10,8 g. Kitermelés: 80%. Olvadáspont: 102-103 °C. [a]“: + 128,9 ° (c = 1, kloroform). 4. példa ( + )-Transz-apovinkaminsav-metoxietilészterf 3a,16$)hidrogénklorid 100 ml száraz etilénglikol-monometiléterben 0,2 g fémkáliumot oldunk, az oldathoz 8,4 (0,025 mól) ( + )-transz-apovinkaminsav-metilésztert(3a,16ß) adunk. Az oldatot 30 percig 60 °C-on keverjük, majd 20-25 Hgmm vákuumban 1 óra alatt az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szobahőmérsékletre hűtjük, 50 ml vizet adunk hozzá, majd 1 : 1 arányú vizes sósavoldattal pH = 2-re savanyítjuk. A kristály tartalmú elegyet a kristályok oldódásáig melegítjük, majd lassan lehűtve kristályosítjuk. Az elegyet 4 órán át 0 °C-on állni hagyjuk, szűrjük, kétszer 30 ml hideg vízzel fedve mossuk, szárítjuk. A nyers termék súlya: 9,4 g. Az anyagot 60 ml vízből átkristályosítjuk. Az így kapott cím szerinti vegyület súlya: 8,5 g. Kitermelés: 82%. Olvadáspont: 237-238 °C. [a]^: + 147,3° (c= 1, kloroform). 5. példa ( + )-Transz-apovinkaminsav(3a,16$) 33,6 g ( + )-transz-apovinkamint(3a,16ß) 250 ml metilalkohol, 25 g szilárd nátriumhidroxid és 25 ml viz oldatában 45 percen keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Ezután az oldatról a metilalkoholt ledesztilláljuk, majd a maradékot 250 ml vízben oldjuk és 1 mólos vizes citromsav-oldattal pH: 6,60 értékre savanyítunk. A kivált cím szerinti vegyületet szűrjük, négy részletben öszszesen 160 ml desztillált vízzel mossuk, szárítjuk. A hófehér cím szerinti amorf anyag súlya: 30,5 g. Kitermelés: 94,1%. Olvadáspont: 208-210 (bomlik). [a]“: + 136,1° (c = 1, dimetilformamid). 6. példa ( + )-Transz-apovinkaminsavklorid-hidrogénklorid 100 ml tionilkloridhoz 40g/0,125mól 5. példa szerint előállított ( + )-transz-apovinkaminsav(3a,16ß)-ät adunk. Az elegyet 60°C-on 3 órán át keverjük, ezalatt a szilárd anyag teljesen oldódik. Az oldatot 20 °C-ra hűtjük, 25 ml diizopropilétert adagolunk hozzá, mire sárgás ragacsos kiválás keletkezik. A folyadékot dekantáljuk, és 150 ml diizopropiléterrel jól szétdörzsöljük, majd szűrjük, kétszer 50 ml diizo-propiléterrel pépesitve mossuk, szárítjuk. így 45 g enyhén sárga, cím szerinti amorf port kapunk. Kitermelés: 96%. Olvadáspont: 171-172 °C. 7. példa ( + )-Transz-apovinkaminsav~metoxietilészter(3a,16$) hidrogénklorid 9,4 g (0,025 mól) a 6. példa szerint előállított ( + )-transz-apovinkaminsav-klorid-hidrogénklorid 100 ml száraz etilénglikol-monometiléterhez adunk, az elegyet 1 órán át 60 'C-on keverjük, majd az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 60 ml forró vízben oldjuk, az oldatot forrón szenezzük, szűrjük, a szürletet lehűtve kristályosítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, kétszer 10 ml hideg vizzel fedve mossuk, szárítjuk. A 9,2 g súlyú nyers terméket 60 ml forró vízben oldjuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük, a szűrletet lehűtve kristályosítjuk. Az így kapott cím szerinti termék súlya: 8,3 g. Kitermelés: 80%. Olvadáspont: 237-238 °C. [a]“: + 147° (c = 1, kloroform). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
