187733. lajstromszámú szabadalom • Eljárás apovinkaminsav-származékok előállítására
1 . 187 733 2 képletû diszjunkt glikol-monoalkiléter-származék feleslegében, mint oldószerben hajthatjuk végre. A reakciót azonban úgy is elvégezhetjük, hogy a reagens feleslege helyett valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószert alkalmazunk. Ilyen oldószerek lehetnek az adott esetben halogénezett szénhidrogének, mint amilyen a kloroform, diklórmetán vagy a diklóretán vagy a gyűrűs éterek, mint amilyen a dioxán vagy a tetrahidrofurán. Az apovinkaminsav-halogenid-származék és a III általános képletű diszjunkt glikol-monoalkiléter-származék - mely képletben Y jelentése egy —ÖMe általános képletű csoport, ahol Me jelentése alkálifématom, R1 és n jelentése a fenti - reakcióját valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, előnyösen egy gyűrűs éterben, mint amilyen a dioxán vagy a tetrahidrofurán, hajthatjuk végre. Az apovinkaminsav-származék és a bázis reakciójához bázisként valamilyen szervetlen bázist, célszerűen szilárd alkálifémhidroxidot, mint amilyen a káliumhidroxid vagy nátriumhidroxid, vagy egy alkálifémkarbonátot, mint amilyen a nátriumvagy a káliumkarbonát, használhatunk. A reakciót például úgy végezhetjük el, hogy az apovinkaminsav-származékot a szilárd alkálifémhidroxid, célszerűen ekvimoláris mennyiségével valamilyen közömbös szerves oldószerben, például valamely 1-6 szénatomos alkanolban, mmt amilyen a metanol, vagy egy aromás szénhidrogénben, mint amilyen a benzol vagy a toluol reagáltatjuk és a reakcióelegyet azeotrópos desztilláció útján szárazra pároljuk. A szárazra párolt maradékot, mely a megfelelő alkálifémsó, tisztítás nélkül reagáltathatjuk a III általános képletű diszjunkt glikol-monoalkiléterszármazékkal - mely képletben Y jelentése halogénatom, R1 és n jelentése a fenti - valamilyen közömbös szerves oldószerben, célszerűen egy gyűrűs éterben, mint amilyen a tetrahidrofurán, vagy egy aromás szénhidrogénben, mint amilyen a benzol vagy a toluol. Úgy is eljárhatunk, hogy az apovinkaminsavszármazék és a bázis, előnyösen szilárd káliumkarbonát vagy nátriumkarbonát ekvimoláris elegyét, célszerűen a nedvesség kizárása mellett, valamilyen aprotikus dipoláris oldószerben, mint amilyen a hexametilfoszforsavtriamid, a dimetilformamid vagy a metil-etil-keton, hajthatjuk végre és az így kapott, megfelelő I általános apovinkaminsavalkálifémsó-származékot tartalmazó oldathoz adjuk hozzá a III általános képletű diszjunkt glikolmonoalkiléter-származékot. Az I általános képletű vegyületeket megfelelő savakkal reagáltatva azokból gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat képezhetünk. A sóképzéshez például az alábbi savakat használhatjuk. Szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav vagy a hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, a perhalogénsavak, például a perklórsav stb. Szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, hidroximaleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, almasav, szalicilsav, tejsav, fahéjsav, benzoesav, fenilecetsav, p-aminobenzoesav, p-hidroxibenzoesav, p-amino-szalicilsav stb. Alkilszulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav, etánszulfonsav stb. Cikloalifás szulfonsavak, mint amilyen a ciklohexilszulfonsav. Arilszulfonsavak, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav, naftilszulfonsav, szulfanilsav stb. Aminosavak, mint amilyen az aszparaginsav, glutaminsav, N-acetil-aszparaginsav, N-acetil-glutársav stb. A sóképzést valamely közömbös szerves oldószerben, például valamely 1-6 szénatomos alifás alkoholban végezhetjük úgy, hogy a racém vagy optikailag aktív I általános képletű vegyületet a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a sav fenti oldószerrel készített oldatát, mig az elegy kémhatása enyhén savassá válik (körülbelül pH: 5-6 értékig). Ezután a kivált savaddíciós sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülöníthetjük. A racém I általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon rezolválhatjuk, azonban eljárhatunk úgy is, hogy a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként optikailag aktiv II általános képletű vegyületeket alkalmazunk. A találmány szerinti eljárást azonban célszerűen úgy hajthatjuk végre, hogy amennyiben racém I általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, akkor racém II általános képletű kiindulási anyagokat használunk, ha optikailag aktiv I általános képletű vegyületek előállítása a cél, úgy optikailag aktiv II általános képletű vegyületekből indulunk ki. A találmány szerinti eljárással kapott optikailag aktiv I általános képletű vegyületeket, illetve racemátjaikat vagy savaddíciós sóikat kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak, vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek körét a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságai szabják meg. Azon I általános képletű vegyületek, melyek képletében A jelentése—O—(CH2)n—OR1 általános képletű csoport, R\ n, R2 jelentése, valamint R2 és a 3-as helyzetű hidrogénatom térállása az előzőekben megadottakkal egyező, antihypoxiás hatását az alábbi módszerekkel vizsgáltuk. 1. Hypobaricus hypoxia [Baumei T. et al.: Proc. Soc. Exp. Biol. (NY) 132, 629 (1969)]. 24-26 g súlyú vegyesivarú (n = 10) CFLP egereket 16 órás éhezés után az anyagok egyszeri 50 mg/ kg-os dózisaival intraperitoneálisan kezelünk. A kezelés után 30 perccel az állatokat exszikkátorba helyezzük, melyben a nyomást 25 másodperc alatt 73,3 kPa-ra csökkentjük, s ezen a nyomáson mérjük az állatok túlélési idejét. A kezelés hatására védettnek minősítjük azokat az állatokat, melyek a placebóval kezelt csoport átlag túlélési idejénél 100%-kal tovább élnek. 2. Asphyxiás anoxia [Caillard C. et al.: Life Sei. 16, 1607, (1975)]. Az egereket az 1. módszerben megadottak szerint kezeljük, a kezelés után 30 perccel az állatokat lOOml-es légmentesen záródó üvegekben helyezzük és mérjük az állatok túlélési idejét. 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 3
