187726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-vegyületek előállítására
1 187 726 2 2. példa 0,27 ml (5 mmól) tömény kénsav 5 ml vízzel készített oldatában 1,36 g (5 mmól) 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat szuszpendálunk. 5 A szuszpenziót gyors ütemben forrásig melegítjük, és keverés közben, 1 perc alatt 1,73 g (10 mmól) 2,2-dietoxi-etil-ciánamidot csepegtetünk az elegybe. A kapott elegyet még 1 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és 5 ml telített, 10 vizes nátrium-acetát-oldatot, majd 25 ml vizet adunk hozzá. A kivált narancsvörös csapadékot kiszűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. A gumiszerű maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk; adszorbensként 15 „Lichro-Prep” RP-18R oszlopot, eluálószerként 20 : 80 : 1 térfogatarányú metanol : víz : ecetsav elegyet használunk. 0,1505 g (9%) 7-(imidazol-2-il)amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat ka- _ punk. 20 NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 2,1 (s, 3H), 3,3-3,9 (m, 2H), 4,8 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,3 (d, IH), 5,7 (d, 1H), 7,1 (s, 2H), 9,4 (d, 1H) ppm. 3. példa 25 1,64 g (5 mmól) 7-amino-3-acetoximetil-cef-3- em-4-karbonsav-terc-butilészter 15 ml aceton és 5 ml víz elegyével készitett oldatához 0,95 g 30 (5 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. Az oldatot visszafolyatás közben forraljuk, és az oldatba keverés közben 1,5 óra alatt 1,73 g (kb. 10 mmól) 2,2-dietoxi-etil-ciánamid 10 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük. 4 órás forralás után 35 a reakcióelegyet lehűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A gumiszerű maradékot 50 ml etil-acetát és 25 ml telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és 25 ml In hideg 40 vizes sósavoldattal extraháljuk. A savas fázist elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, fölöslegben vett nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 25 ml vízzel mossuk. Ezután az etil-acetátos fázishoz 25 ml 45 vizet adunk, és addig adagolunk be tömény vizes sósavoldatot, amíg a vizes fázis pH-ja el nem éri a 3,5 értéket. A vizes fázist elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, majd fölöslegben vett nátrium-hidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk. Az elegyet 25 ml, majd 50 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 0,33 g (16,8%) 3-acetoximetii-7-(imidazol-2-il)amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert ka- 55 punk. NMR-spektrum vonalai (CDCI3 + CD3OD): 1,6 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 3,3 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,8 és 5,15 (2d, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,8 (s, 2H) ppm. 60 Az így kapott termék 1 ml trifluorecetsavval készített oldatát 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 3-Acetoximetil-7-(imidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A termék NMR-spektruma meg egyezik a 2. példa szerint előállított anyagéval. 4. példa 15,78 g (0,048 mól) 7-amino-3-acetoximetil-cef 3-em-4-karbonsav-terc-butilészter 48 ml víz és 144 ml aceton elegyével készített oldatához 9,12 g (0,048 mól) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, és a kapott oldatot visszafolyatás közber forraljuk. Az oldatba keverés közben, 1,75 óra alatt 15,88 g (0,096 mól) 2,2-dietoxi-etil-ciánamid 96 m! acetonnal készített oldatát csepegtetjük. 4 órás forralás után az elegyhez újabb 7,94 g (0,048 móf 2,2-dietoxi-etil-ciánamidot adunk, és az elegyet további 3 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet a 3. példában ismertetett módon feldolgozzuk 6,83 g (36%) 3-acetoximetil-7-(imidazol-2-il)amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert kapunk. 5. példa 0,479 g (1 mmól) 7-amino-3-(lH-l,2,3-triazol-4- il)-tio-metil-cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)észter 5 ml acetonnal készített oldatához 0,19 g (1 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidrát 1 ml víz zel készített oldatát adjuk. A kapott oldathoz 0,34 g (2 mmól) 2,2-dietoxi-etil-ciánamidot adunk és a reakcióelegyet 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez további 0,17 g (1 mmól) 2,2-dietoxi-etil-ciánamidot adunk, és a keverést és forralást még 4 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és az olajos maradékot 20 m etil-acetát és 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A gumiszert maradékot szilikagélen végzett kromatografálássa: tisztítjuk; eluálószerként 50:50:15:1 10 : 10 : 10 : 1 térfogatarányú metilén-klorid : étéi : etanol : ecetsav elegyeket használunk. Kristályos szilárd anyagként 103,6 mg (19%) 7-(imidazol-2-iI)amino-3-( 1 H-1,2,3-triazol-4-il)-tio-metil-cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13 + CD3OD): 3,5 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,í (s, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,4 (s, ÍOH), 7,6 (s. 1H) ppm Az így kapott terméket 0,5 ml 1 : 1 térfogatará nyú trifluorecetsav : anizol elegyben oldjuk, és a. oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A. oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és : maradékot éterrel eldörzsöljük. 7-(Imidazol-2-il) amino-3-(l H-l ,2,3-triazol-4-il)-tio-metil-cef-3-em 4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 2,6 (s 3H), 3,4 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 4,5 (d IH), 5,1 (d, 1H), 5,5 (dd, 1H), 6,9 (s, 2H), 7,9 (s 1H), 9,3 (d, IH) ppm. 4
