187701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftidrofuril-citrát előállítására
1 . .187 701 2 I. táblázat A naftidrofuril plazmaszintjei (/zg/ml) A beadott Idő (órákban) A görbék alatti terület hatóanyag 0,5 1 1.5 2 3 4 6 8 12 Naftidrofuriloxalát 1,22 U1 0,69 0,58 0,24 0,13 0,05 0,02 0,01 2,56 Naftidrofurilcitrát 2,90 2,47 1,68 1,05 0,60 0,42 0,24 0,08 0,02 6,30 II. Táblázat A naftidrofuril-oxalát, illetve naftidrofuril-citrát adagolása után megfigyelt értágulat A beadott Idő (órákban) A görbék alatti területek hatóanyag 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 Naftidrofuriloxalát 0 69 87 61 35 22 13 4 0 0 0 0 0 145,5 Naftidrofuril-citrát 0 28 35 48 65 83 91 78 56 39 22 4 0 260,5 Az eredmények értékelése alapján a következőket állapíthatjuk meg. 111.3.1 - Plazmaszintek: Az I. Táblázat vizsgálata azt mutatja, hogy a naftidrofuril-citrát biológiai hasznosulása nemcsak jelentősen nagyobb, mint a naftidrofuril-oxaláté, hanem időben el is húzódik, mert bármely időpontban magasabb a citrát plazmaszintje, mint az oxaláté. Ugyanezt támasztja alá a görbe alatti terület nagysága, mely a citrát esetében 146%-kal több. 111.3.2 - Értágulat: A II. Táblázat is azt mutatja, hogy a biológiai hasznosulás ebből a szempontból is a naftidrofurilcitrát esetében kedvezőbb, és igen meglepő módon hatása figyelemreméltóan elhúzódó. A naftidrofuril-oxalát esetében a legerősebb értágulat a 0,5-1 órás időközben van, a naftidrofuril-citrát esetében viszont 2,5-3 órás időközben. Ezenfelül, ha az értágulást ábrázoló görbék alatti területeket az értágulat százalékának és az órákban szorzatában fejezzük ki, akkor ez a szorzat 145,5 a naftidrofuriloxalát esetében, viszont 260,5 a naftidrofuril-citrát esetében. Az előbb leírt kísérleti eredmények összegezése alapján nyilvánvaló: 1 - Toxikológiai vonatkozásban: A naftidrofuril-citrát az élő szervezet számára lényegesen elviselhetőbb, mint a naftidrofuriloxalát, mert az LD50 értékek a citrát esetében lényegesen kedvezőbbek. 2 - Farmakológiai vonatkozásban: A tolerancia (tűrőképesség), továbbá a szívre és légzésre gyakorolt hatások szempontjából naftidrofuril-citrát kedvezőbb. 3 - Klinikai vonatkozásban: A biológiai hasznosulás a naftidrofuril-citrát esetében kedvezőbb, ezt bizonyítják a plazmaszintgörbék alatti területek. Ugyanez érvényes a Théba- 30 ült és munkatársai eljárása szerint mért értágító hatásra is, és igen meglepő módon a maximális értágulat a naftidrofuril-citrát esetében az időben erősen elhúzódó (tartós), míg ez az elhúzódó hatás naftidrofuril-oxalát beadása után nem figyelhető 35 meg. A naftidrofuril-citrát toxikológiai, farmakológiai és klinikai tulajdonságai, melyeket a oxaláttal szemben jobb tolerancia (tűrőképesség), jobb hatékonyság, kedvezőbb biológiai hasznosulás és idő- 40 ben elhúzódó (tartósabb) hatás jellemez, lehetővé teszik kedvező terápiás alkalmazását például a végtagok artéria-gyulladása, Raynaud-féle betegség és agyi keringési elégtelenség eseteiben. A találmány szerinti terápiás készítményeket for- 45 mulázhatjuk (kiszerelhetjük) orális (szájon át történő) adagolásra, tabletták, bevonatos tabletták vagy kapszulák formájában. Történhet azonban a kiszerelés parenterális adagolás céljára is, befecskendezhető oldatok formájában, amelyek intra- 5Q muszkuláris vagy intravénás adagolás vagy vénás perfúzió célját szolgálják. Az adagolási egység (dózisegység) előnyösen 0,010-0,500 g hatóanyagot tartalmaz. A napi dózis mennyisége 0,040-1,00 g hatóanyag lehet, a kezelt 55 egyén korának és állapota súlyosságának megfelelően. Az alábbiakban nem korlátozó jellegű példákat adunk meg a találmány szerinti terápiás készítmények előállítására (kiszerelésére). 60 4
