187685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-(szubsztituált foszfonil)-azetidinek előállítására

1

187 685

2

mért: C % 40,76; H % 4,47; N % 8,00; P %

8,40.

számított: C % 40,67; H % 4,55; N % 7,90; P %

8,74;

11. példa:

(S)-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}2-oxo-1 -azetidinil]-metil-foszfinsav-metil-észter.

0,3391 g (S)-[l-(Metil-metoxi-foszfinil)-2-oxo-3- azetidinil]-karbamidsav-benzil-észtert (lásd 9. példa) oldunk 17 ml (1 : 1) acetonitril/vízmentes etanol elegyben, és hozzáadunk 0,1696 g előhidrogénezett 10%-os palládiumos csontszén katalizátort

8,5 ml vízmentes etanolban. Az elegyet 1 órát hidrogénezzük. A kapott elegyet Celit-en át szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 8,5 ml diklór-metánban oldjuk, jeges fürdőben lehűtjük, és hozzáadjuk 0,2106 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a(metoxi-imino)-ecetsav és 0,1415 g N-hidroxi-benztriazol 8,5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült 0 °C-ra hűtött elegyéhez. Ehhez az elegyhez 0,2164 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az oldatot éjszakán át 0-5 °C-on keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etanollal oldjuk, szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, és szűrjük, így 0,2548 g nyersterméket kapunk, amelynek acetonitriles eldörzsölésével 0,0582 g terméket kapunk, amely 200-202 °C-on olvad (bomlás).

Az analízis eredménye aCnH16N505SP összegképletre:

számított: C % 36,55; H % 4,46; N % 19,38; S %

8 87' p 8 57*

mért: C % 38,58; H % 4,97; N % 18,65; S %

11,43; P% 6,7.

12. példa:

(S)-Metil-{3-[(fenil-acetil)-amino]-2-oxo-1 -azetidinil}-foszfonsav-káliumsó.

0,500 g (S)-[l-(hidroxi-metil-foszfinil)-2-oxo-3- azetidinilj-karbamidsav-benzil-észter-káliumsót (lásd 10. példa) oldunk 10 ml vízben, és hozzáadjuk 0,250 g előhidrogénezett 10%-os palládiumos csontszén katalizátor 10 ml vizzel készült szuszpenziójához. Az elegyet 1 órát hidrogénezzük. A kapott elegyet Celit-en át szűrjük. A szűrletet 20 ml acetonnal hígítjuk, lehűtjük 0 "C-ra, és hozzáadunk 0,150 g kálium-hidrogén-karbonátot (az oldat pH- ja 7,9) majd 0,250 ml fenil-acetil-kloridot 1 ml acetonban. Az elegy pH-ját 10%-os kálium-hidrogénkarbonát oldattal 2 órán át 6,7-en tartjuk, és utána szűrjük. A szűrletet bepárolva 0,9343 g nyersterméket kapunk, amelyet 200 ml HP20AG gyantával töltött oszlopon közepes nyomású kromatográfiával tisztítunk. A terméket 5% acetonitrilt tartalmazó vízzel eluáljuk, így 0,0493 g elfolyósodó port kapunk. Dietil-éter/acetonitril eleggyel való eldörzsölés és liofilizálás után 0,042 g terméket kapunk porként, amelynek olvadáspontja 187-190 °C.

Az analízis eredménye a C,2H14N204PK öszszegképletre:

számított: C % 44,99; H % 4,40; N % 8,75; P % 9,67;

mért: C % 44,18; H % 4,85; N % 6,42; P % 7,6.

13. példa:

(S)-[l-(Etoxi-fenil-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]--karbamidsav-benzil-észter.

5,0 g 3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-azetidinon 125 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, és -78 °C-ra hűtött oldatához 18,5 ml szek-butillítium oldatot adunk, és az elegyet 5 percig keverjük. Hozzáadunk 4,71 g etoxi-fenil-foszforil-kloridot, és az elegyet 1 órát keverjük —78 °C-on, majd 125 ml telített nátrium-klorid oldatot adunk hozzá. Utána az elegyet 2 x 125 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítva habszerű nyersterméket kapunk. A nyersterméket 750 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, először diklór-metán: etil-acetát (1 : 1) eleggyel majd etil-acetáttal végezve az eluálást. Az etil-acetátos frakciókat bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, így 4,94 g terméket kapunk.

Az analízis eredménye a Ci9H21N. 05P (388,36)

n pk pn 1 p trf* *

számított: C % 58,76; H % 5,45; N % 7,21; P % 7,98;

mért: C % 58,74; H % 5,42; N % 7,31; P %

7,73.

14. példa:

(S)-[l-(Fenil-hidroxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidi-nil]-karbamidsav-benzil-észter-káliumsó.

1,22 g (S)-[l-(etoxi-fenil-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinilj-karbamidsav-benzil-észter (lásd 13. példa) és

1,28 g bisz(trimetil-szilil)-acetamid 15 ml vízmentes diklór-metánnal készített elegyét 15 percig keverjük nitrogéngáz alatt az esetleg jelenlévő kevés víz eltávolítása céljából. Hozzáadunk 0,721 g trimetilszilil-bromidot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órát keverjük. Az elegyet 40 ml 0,5 mólos

5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát pufferba öntjük; a pH-t 1,85 n kálium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk. A vizes réteget elválasztjuk, és a szerves réteget vízzel extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, és a vizet vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 150 ml HP20AG gyantán kromatografálva tisztítjuk; az eluálást előbb 1400 ml vízzel, majd 20 % acetonitrilt tartalmazó vízzel végezzük. Az oldószer vákuumban végzett eltávolításával kapott szilárd anyagot acetonnal és utána dietil-éterrel eldörzsöljük, így 0,674 g kristályos szilárd terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 174-177 °C (bomlás).

Az analízis eredménye a C17H16N205PK (398,40) összegképletre:

számított: C % 51,25; H % 4,05; N % 7,03; P % 7,78;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8