187684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
187 684 amelyet például nem nemesfémnek protondonorral való kezelésével, például cinkkel és sósavval vagy ecetsavval, amalgámozott alumíniummal vagy nátriumamalgámmal és vízzel vagy nátriummal és alkohollal, így metanollal állítunk elő. Ai oxocso- 5 port reduktív kicserélését hidrogénnel végezhetjük úgy is, hogy a vegyületet hidrazinnal reagáltatjuk valamely fémbázis, például nátrium- vagy káliumhidroxid vagy egy alkálifémalkoholát, így nátriummetanolát jelenlétében magas forráspontú alkohol- 10 ban, így etilénglikolban, dietilénglikolban vagy dietilénglikolmonometiléterben, előnyösen nagy hőmérsékleten, körülbelül 150-250 °C-on. Az oxocsoportot továbbá szokásos módon hidroxilcsoporttá redukálhatjuk, példul könnyüfémhidriddel, így borán-tetrahidrofuránnal vagy diboránnal, vagy egy dikönnyűfémhidriddel, így nátriumbórhidriddel, nátriumcianobórhidriddel vagy lítiumalumíniumhidriddel, vagy valamely szekunder alkohollal, így izopropanollal vagy ciklohexanollal reagáltatva 20 alumíniumalkoholát jelenlétében. Az oxocsoportot továbbá ortokarbonsavészterrel, például ortohangyasav-(rövidszénláncú)alkilészterrel, vagy a vízlehasítás körülményei között és savas katalizátor alkalmazása mellett rövidszénláncú alkanollal, rö- 25 vidszénláncú alkándiollal, rövidszénláncú alkilmerkaptánnal, illetve rövidszénláncú alkildimerkaptánnal való kezelés útján di-(rövidszénláncú)alkoxi-, rövidszénláncú alkiléndioxi-, di-(rövidszénláncú)alkil-tio-, illetve rövidszénláncú alkilén-di- 30 tio-csoporttá alakíthatjuk. Hasonló módon olyan (I) általános képletnek megfelelő aldehidet, amelyben R3 egy ©-oxocsoportot tartalmaz, valamely fémhidrogénszulfittal, például nátriumhidrogénszulfittal (-biszulfittal), a biszulfit-addíciós termék- 35 ké, amelyben R3 egy tû-hidroxil-, valamint sóformában lévő co-szulfocsoportot tartalmaz, alakíthatunk. Hasonló módon hidroxi-(rövidszénlánCÚ)alkilcsoportot tartalmazó R3 csoportban a hidroxilcso- 40 portot reduktív úton hidrogénatommal helyettesíthetünk, amelyet például úgy végzünk, ahogy a fentiekben az oxocsoport hidrogénnel való kicserélését végezzük reduktív úton. A kapott szabad vegyületeket továbbá önmagá- 45 ban ismert módon savaddíciós sókká alakíthatjuk, például oly módon, hogy a szabad vegyület alkalmas oldószerrel vagy oldószereleggyel készített oldatát valamely előbb említet savval vagy ennek oldatával, vagy megfelelő ioncserélővel reagáltat- 50 juk. A kapott savaddíciós sókat önmagában ismert módon szabad vegyületekké alakíthatjuk, például bázissal, így alkálifémhidroxiddal, fémkarbonáttal vagy -hidrogénkarbonáttal, ammóniumhidroxid- 55 dal vagy alkalmas ioncserélővel való kezeléssel. A kapott savaddíciós sókat önmagában ismert módon más savaddíciós sókká alakíthatjuk, például valamely szerves sav sójával, így megfelelő fémsóval, például nátrium-, bárium- vagy ezüstsóval, 60 megfelelő oldószerben valamely savval, amelyben a képződő szervetlen só oldhatatlan és így a reakcióelegyből kiválik. A vegyületek, ideszámítva a sókat is, hidrátformában is előállíthatok, vagy a kristályosításhoz alkalmazott oldószereket foglalhatják magukban. A szabad formában és sóformáikban lévő új vegyületek közötti szoros kapcsolat miatt az előzőekben és az ezután következőkben a szabad vegyieteken vagy sóikon értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, illetve szabad vegyületeket is érteni kell. A találmány szerinti eljárásnál előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek az elején különösen értékesnek nevezett vegyületekhez vezetnek. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeknél, amelyek az (I) általános icépletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg alkalmazható sóikat tartalmazzák, olyan készítményekről van szó, amelyek enterális, így orális vagy rektális, és parenterális beadásra, valamint helyi alkalmazásra használhatók melegvérűeknél. Ezek a gyógyszerkészítmények a hatóanyagot valamely gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyagadag a melegvérű fajtától, a kortól, az egyedi állapottól, valamint az alkalmazásmódtól függ. Normális esetben egy 75 kg súlyú meiegvérűnek a napi adagja orális alkalmazásnál körülbelül 10-100 mg hatóanyag, előnyösen több egyenlő részre elosztva. Az új gyógyszerkészítmények körülbelül 10-80%, előnyösen körülbelül 20-60%, hatóanyagot tartalmaznak. A gyógyszerkészítmények enterális, illetve parenterális beadásra dózisegységformában, így drazsék, tabletták, kapszulák vagy kúpok, továbbá ampullák alakjában készülnek. Ezeket a formákat önmagában ismert módón, például hagyományos keverő, granuláló, drazsírozó, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. így például orális beadásra alkalmas készítményeket úgy kaphatunk, hogy a hatóanyagot vivőanyagokkal kombináljuk, egy kapott elegyet adott esetben granulálunk és az elegyet, illetve granulátumot, kivánt vagy szükséges esetben, alkalmas segédanyagok hozzáadása után, tablettákká vagy drazsé-magokká feldolgozzuk. Alkalmas vivőanyagok különösen a töltőanyagok, így a cukrok, például laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, cellulózszármazékok és/vagy a kalciumfoszfát, például trikalciumfoszfát vagy kalciumhidrogénfoszfát, továbbá a kötőanyagok, így keményítőcsiriz, például kukorica-, búza-, rizsvagy burgonyakeményítő alkalmazása mellett, továbbá zselatin, tragant, metilcellulóz és/vagy polivimlpirrolidon, és/vagy kívánt esetben szétesést elősegítő szerek, így a fent nevezett keményítők, továbbá karboxilmetilkeményítő, térhálósodott polsvinilpirrolidon, agar, alginsav vagy ennek sója, így a nátriumalginát. Segédanyagok elsősorban a folyásszabályozó és kenőanyagok, például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy ennek sói, így a magnézium- vagy kalciumsztearát, és/vagy a polietilénglikol. A drazsémagokat megfelelő, adott esetben gyomornedveknek ellenálló, bevonatokkal látjuk el, amelyekhez többek között tömény cukoroldatokat, amelyek adott esetben arabgumit, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy 9
