187675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 675 2 A találmány az (I) és az (!') általános képletű új indolszármazékokra és ezek fiziológiai szempontból ártalmatlan sóira, közelebbről az ilyen vegyületek, valamint az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. Az (I) általános képletben R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, (1-4 szénatomos)alkanoiloxi-(l-4 szénatomosjalkilcsoport, karboxilcsoport, fenoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, az aikilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkilamino-alkoxi-, morfolino-alkoxi-karbonil-csoport, alkoxi-karbonil-alkoxi-karbonil-csoport, acetoxi-metiloxi-karbonil-csoport, alkoxi-karbonil-alkil-amino-karbonil-csoport vagy alkoxi-alkoxikarbonil-csoport, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és Rs jelentése hidrogénatom, vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, karboxi-alkil-csoport, (1-6 szénatomosjalkoxi-, di(l-4 szénatomosjalkilamino-(l-4 szénatomosjalkoxi-, (1-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomosjalkoxi-, acetoxi-metiloxi-, morfolino-( 1 -4 szénatomos)alkoxi-karbonil-( 1 -6 szénatomos)-alkil-csoport vagy (1-4 szénatomos)alkoxi- vagy benziloxi-fenil-(l-6 szénatomosjalkilcsoport vagy az (la) általános képletnek megfelelő két indolil-alkil-amino-csoportot - ahol R,, R2, R3 és R4 jelentése a fenti - összekapcsoló 4-8 szénatomos polimetiléncsoport. Az (I') általános képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy di-(l—4 szénatomos)alkil-amino-( 1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületekben R„ R2, R3 és R4 alkilcsoportként például metilcsoportot, etilcsoportot, szek-butil-csoportot, izobutilcsoportot, terc-butil-csoportot, és Rs jelenthet ezeken kívül n-pentilcsoportot vagy izoamilcsoportot. R2 hidroxi-alkil-csoportként például a hidroxi-metil-csoportot, a 2-hidroxi-etil-csoportot, a 2- hidroxi-propil-csoportot vagy a 3-hidroxi-propil-csoportot jelenti. Az (1-4 szénatomos)alkanoiloxi(1-4 szénatomos)alkil-csoport például acetoxi-(l-4 szénatomos)alkil-, propioniloxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoportot, izobutiriloxi-(l-4 szénatomos)alkilcsoport. Rs 2-5 szénatomos alkenilcsoportkérit például allilcsoportot, 2-butenilcsoportot, 3-butenilcsoportot vagy 2-izobutenilcsoportot jelenthet. R2 és Rj jelentésében az 1-6 szénatomos alkoxicsoportként megemlítjük a metoxi-, etoxi-, n-butoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentoxi-, izo-pentoxi-, és hexiloxicsoportot. R, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport jelentésére például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexil-csoportot említjük. Az (I') általános képletű vegyületekben Ru R2, R3 alkilcsoportként metil-, etil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-csoportot és R4, ezenkívül n-pen: il-csoportot is jelenthet. R4 1-4 szénatomos alkoxicsoportként jelenthet metoxi-, etoxi-, n-butoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-csoportot és 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportként ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportot. A találmány a racém alakban levő I általános képletű indolszármazékokra és azok optikai antipódjaira egyaránt vonatkozik. Ismeretesek bizonyos indolszármazékok, melyek kereskedelmi forgalomban levő és elismerten hatásos készítmények hatóanyagai. Ilyen készítmény például a pindolol, vagyis az l-(4-indolil-oxi)-3- -(izopropil-amino)-2-propanol, illetve a mepindobl, vagyis az l-[4-(2-metil-indolil)-oxi]-3-izopropil-amino-2-propanol. Az említett hatóanyagok bizonyos szerkezeti hasonlóságot mutatnak a jelen találmány szerinti indolszármazékokhoz, egyébként az előbbiek köztudottan p-receptor-bénító (blokkoló) hatással rendelkeznek. Ezzel szemben a jelen találmány szerinti I általános képletű indolszármazékok - különösen ezek észterei - meglepő módon a ß-receptorokat stimulálják, ezen túlmenően még allergiaellenes, gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatással is rendelkeznek. Az I általános képletű szabad savak, továbbá ezek alkálifém-sói vagy alkáliföldfém-sói rendszerint kevésbé hatásosak, de igen alkalmas köztitermékek a rendkívül hatásos észterek szintézisénél. A ß-receptorokat stimuláló hatásuk folytán a találmány szerinti indolszármazékok tágítják a hörgőket, ennélfogva a légutak bizonyos megbetegedéseinek, így például tüdőasztmának kezelésére alkalmasak. Használhatók még tokolízisre is, ami alatt az idő előtt fellépő szülési fájdalmak (pontosabban méhösszehúzódások) gátlását értjük. A szóban forgó vegyületek orális, injekciós, infúziós vagy inhalációs készítmények formájában alkalmazhatók. Inhalációs készítmények előállítása céljából ezen indolszármazékokat a szokásos módon pontjuk, vagy valamilyen megfelelő oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk és alkalmas hozzátétanyagokat, így például hígítószereket, szuszpendálószereket, propellenseket, ízjavító szereket stb. is adhatunk hozzá. Orális alkalmazásra például a tabletták, a drazsék és a kapszulák felelnek meg, ezek a készítmények a hatóanyag mellett még valamilyen farmakológiái szempontból hatástalan hordozóanyagot, mint például laktózt, amilózt, talkumot, zselatint, magnézium-sztearátot és hasonlókat, továbbá a szokásos hozzátétanyagokat is tartalmazhatják. A találmány szerinti indolszármazékokat az 1. igénypontban ismertetésre kerülő eljárásokkal lehet előállítani. Például úgy, hogy valamely II általános képletű vegyületet inert oldószerben, palládi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
