187669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (met)akrilsav és vinilalkohol egységekből felépített, szulfátészterezett új kopolimerek és sóik előállítására
1 2 187 669 aguláns hatású anyagként, vagy ízületi fájdalmak megszüntetésére kívánjuk alkalmazni. A találmány tárgya tehát eljárás új kopolimerek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, mely kopolimer statisztikus elrendeződésben szer- 5 kezeti egységként tartalmazhat (I) általános képletű, (met)akrilsavból, vagy észteréből származó egységet - mely képletben X hidrogénatomot, vagy metilcsoportot jelent -, (II) képletű egységet, 10 (III) képletű egységet, továbbá az (I), (II) és (III) képletű egységekből, a kopolimerizáció körülményei között képződő lánczáró egységeket, illetve, kopolimer-sók előállítása esetén az előzőekben 15 felsoroltakon kívül (IV) és/vagy (V) általános képletű egységeket, - ahol X jelentése a (I) általános képletnél megadottal egyező és A+ valamely kationt, előnyösen alkálifém-iont vagy alkáliföldfémiont jelent -oly módon, hogy egy (la) általános képletű - ahol X jelentése az (I) általános képletnél már megadott és Y' hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent - és egy (Ha) általános képletű monomert kopolimerizálunk - a (lia) általános képletben 25 Z jelentése észterező védőcsoportként rövidszénláncú alkánkarbonsav acilcsoportja, előnyösen formilcsoport, acetil-, halogén-acetil, vagy trifluor-acetilcsoport, propionil-, vagy butirilcsoport lehet, illetve éterező védőcsoportként rövidszénláncú al- 30 kil-, vagy aralkil-csoport, előnyösen terc.-butil-, vagy benzilcsoport lehet -, és a kapott kopolimerből - melyben az (la) általános képletű monomerekből származó lánctagok 2-25 mól % közötti , mennyiségben vannak jelent, - a védőcsoportokat 35 eltávolítjuk, és a kapott (I) és (II) általános képletű lánctagokból felépülő kopolimert a (II) általános képletű lánctagokra vonatkoztatott 2-100%-os mértékig savanyú kénsavas észterré alakítjuk, és a kapott (I), továbbá (II) és (III) képletű egységek- 40 bői, valamint lánczáró egységekből álló terméket, melyben a (III) képletű egységek előnyösen 5-40 mól %-os mennyiségben vannak jelen, kívánt esetben (IV) és/vagy (V) általános képletű egységeket - ahol X és A+ a már megadott jelentésű - is 45 tartalmazó gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. A találmány tárgyát képezi továbbá az eljárás hatóanyagként (I), (II) és (III) képletű szerkezeti egységekből, továbbá a megfelelő lánczáró egysé- 50 gekből felépülő 50-3000, előnyösen 50-250 polimerizációs fokú kopolimert vagy gyógyászatilag elfogadható sóit és adott esetben egyéb gyógyhatású anyagot tartalmazó gyógyászati készitmények előállítására, oly módon, hogy a fenti eljárással előállí- 55 tott hatóanyagot a szokásos vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménynyé alakítjuk. A találmány szerinti eljárásban a kopolimert (la) és (lia) általános képletű monomerekből építjük 60 fel. (la) általános képletű monomerként akrilsavat, metakrilsavat, vagy ezek észtereit, előnyösen akrilsav-metilésztert, vagy metil-metakrilátot alkalmazunk. (lia) általános képletű monomerként főként vinilacetátot, vagy származékát, így vinil-klórace- 65 tátot, vinil-brómacetátot, vagy vinil-trifluoracetátot, vagy más vinilésztert, így vinil-formiátot, vinil-propionátot, vagy vinil-butirátot alkalmazunk. Ezenkívül bizonyos vinil-éterek, így főként a benzil-vinil-éter, vagy terc.-butil-vinil-éter jöhetnek számításba kiindulási anyagként. A kopolimerizációt valamilyen ismert módon iniciáljuk, előnyösen szabadgyökös iniciátorokat alkalmazunk. Ilyenek a peroxidok, hidrogénperoxidok, azovegyületek, melyek közül számításba jöhet a dibenzoil-peroxid, acetil-peroxid, lauril-peroxid, t.-butil-peroxid, 2,2'-azo-bisz(izobutironitril). A kopolimerizációt a polimerizációs fok szabály ozhatósága érdekében célszerű oldatban végezni. Az oldószerrel szembeni követelmény, hogy mind a monomereket, mind a kopolimert és iniciátort oldja. Számításba jöhető főbb oldószertípusok az észterek (metil-acetát, etil-acetát, butil-acetát), alkoholok (metanol), ketonok (metil-etil-keton, aceton), és gyűrűs éterek (dioxán). A kopolimerizációban a (lia) képletű monomert fölöslegben alkalmazzuk, hogy a poliakrilsav(észte r)-képződést elkerüljük. Az iniciátort előnyösen 0,1-0,5 g/100 monomer mennyiségben alkalmazzuk, a monomer : oldószer arányt pedig előnyösen 1 : 0,5 és 1 : 2 határok kőzett tartjuk. A kopolimerizáció az adott körülmények betartásával, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti, előnyösen 40-90 °C közötti hőmérsékleten 2 óra alatt jó hatásfokkal játszódik le. A kívánt polimerizációs fok elérésekor a reakciót pl. a reakcióelegy jeges vízre öntésével leállítjuk, és a koagulált terméket izoláljuk. Szükség esetén újraoldás és rekoaguláltatás útján a termék tisztítható. Az első lépés termékéből ezután a védőcsoportot elávolítjuk. Az észterező védőcsoport eltávolítása hidrolízis, alkoholízis vagy ammonolizis útján történhet, melyek közül a hidrolízist, és elsősorban a lúgos közegben végrehajtott hidrolízist tartjuk előnyös megoldásnak. Lehetőség szerint teljes hidrolízisre törekszünk, esetlegesen 0,l-2,0mól% remanens észterező védőcsoportot tartalmazó szerkezeti egység jelenlétét megengedhetőnek tartjuk. Az éterező védőcsoport eltávolítása történhet acidolízis, vagy hidrolízis útján. Acidolízis esetén se savas, vagy brómhidrogénnel való kezelés a legcélravezetőbb, víz és/vagy szerves oldószer jelenlétében. A védőcsoport eltávolítása után kapott terméket oldatban, előnyösen vizes oldatban közvetlenül vihetjük tovább a harmadik reakciólépésbe. Kívánt esetben azonban a közti terméket bepárlással és/vagy kíméletes szárítással (filmképzés, liofilezés) ki is nyerhetjük. A 2. reakciólépés termékéből savanyú kénsavas észtert, vagy annak sóját állítjuk elő. Az észterezés teljes [minden (II) általános képletű egység észterezödik], vagy részleges, amit az észterező szer menynyiségének változtatásával érünk el. Észterező szerként előnyösen kénsavat alkalmazunk, vizes közegben,- vagy magában a kénsavban, vagy esetlegesen szerves oldószerben, mint például dimetilformarridban, vagy annak más oldószerrel való elegyé-3
