187657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1,4-dihidropiridin származékok előállítására

1

187 657

2

Példa

száma

R

R2

Y

— NR3R4

32.

2-klór-fenil

—CH2CH3-(CH2)3-4-metil-piperazinil

33.

2-klór-fenil

—CH(CH3)2

(CH2)3

4-metil-piperazinil

34.

2-klór-fenil

—ch2ch3

—ch2ch2—

4-(4-klór-benzil)-piperazinil

35.

3-nitro-fenil

—ch2ch3

—ch2ch2—-N(CH3)2

36.

3-nitro-fenil

—ch2ch3

—ch2ch2—

N-metil-N-(4-metoxi-benzil)-amino

37.

2-klór-fenil

—ch2ch3

—ch2ch2—

morfolinil

38.

2-klór-fenil

—ch2ch3

—ch2ch2—

4-benzil-piperazinil

E vegyületek fizikai állandói a következők:

Példa Izolált forma szama

op. CC)

Analízis % (Elméleti értékek zárójelben)

32.

2.5 maleát

180°

54,36

(54,30

5,90

5,82

5,45

5,28)

33.

biszmaleát

172-4°

55,27

6,14

5,33

(55,88

6,16

5,59)

34.

biszoxalái

216-7°

53,75

5,26

5,20

(53,71

5,28

5,37)

35.

hidroklorid

174-5°

54,02

6,34

8,72

(54,60

6,25

8,68)

36.

oxalát

93-5°

58,08

5,81

6,53

(58,03

5,50

6,55)

37.

szabad bázis

72-4°

60,39

6,92

5,54

(60,18

6,52

5,85)

38.

bisz-oxalát

212-3°

55,80

5,62

5,89

(56,19

5,66

5,62)

A következő példában bemutatjuk a p-ketoészter kiindulási anyag előállítását. Minden hőmérsékleti érték °C-ban értendő.

39. példa ,

(jitil-4 -[2-(dimetilamino)-etoxi]-acetoacetát !. '

12 g nátrium-hidridet (50%-os olajos diszperzió) kevertetünk száraz tetrahidrofuránban (150 ml) nitrogénatmoszférában, majd lassan 21 ml 2-(dimetilaminoj-etanolt adunk hozzá. A kapott meleg elegyet 1 órán át kevertetjünk, majd jégfürdőben lehűtjük, és 50 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 20 g 4-etil-klór-acetoacetát oldatot adunk cseppenként 1 óra alatt az elegyhez. A reakció elegyet szobahőmérsékleten (20 °C) kevertetjük egy éjszakán át, majd 100 ml jeges víz és 20 ml koncentrált sósav elegyébe öntjük. A vizes réteg (pH 8) telítésére sót adunk hozzá, majd az elegyet etil-acetáttal (4 x 200 ml) alaposan extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfánton szárítjuk, szűrjük, majd lepároljuk. Az így kapott olajat 100 ml acetonitrilben oldjuk, 50 ml 60/80°-os petroléterrel mossuk az ásványi olaj eltávolítására. Az acetonitril ledesztillálása után 16,5 g etil-4-2-(dimetilamino)-etoxi-acetoacetátot kapunk. (Kitermelés 62%.) A vegyületet mágneses magrezonancia spektrum alapján jellemezzük ő, (CDC13, p. p. m.): 1,26 (3H,t); 2,26 (6H,s); 2,52 (2H,t); 3,58 (2H,t); ca 3,6 (2H, széles); 4,11 (2H,s); 4,16 (2H,q).

A következőkben felsorolt ketoésztereket a fentiekben leírt módon állítottuk elő és mágneses magrezonancia alapján jellemeztük : etil 4-[2-( 1 -pirrolidinil)-etoxi]-acetoacetát etil-4-{2-[4-(4-klór-benziI)-l-piperazinil]-etoxi}-acetoacetát;

etil -4-[2-(4-benzi 1-1 -piperazinil )-etoxi]-acetoacetát ; etil-4-[2-(4-metil-l-piperazinil)-etoxi]-acetoacetát; etil -4-[3-(dimetil-amino)-propoxi]-acetoacetát ;

etil-4-{2-[4-(4-fluor-fenil)-l-piperazinil]-etoxi}-acetoacetát;

2-metoxi-etil-4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-acetoacetát

izobutil-4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-acetoacetát; etil -4-[2-(morfolino)-etoxi]-acetoacetát ;

etil-4-{2-[N-(4-fluor-benzil)-metil-amino]-etoxi}-acotoacetát ;

eti!-4-{2-[N-(4-metoxi-benzil)-metil-amino]-etoxi}-acetoacetát ;

et)l-4-{2-[4-benzhidril-l-piperazinil]-etoxi}-acetoacetát ;

etil-4-[2-(N-benzil-metil-amino)-etoxi]-acetoacetát,

etil-4-[2-(4-ciklopropiI-metil-l-piperazinil)-etoxi]-acetoacetát;

etil-4-{2-[4-(2-metoxi-etil)-l-piperazinil]-etoxi}-acetoacetát;

ecil-4-{2-[4-(2-dimetilamino-etil)-1 -piperazinil]-etoxij-acetoacetát ;

eti!-4-[3-(4-metiI-l-piperazinil)-propoxi]-acetoacetát,

meul-4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-acetoacetát ; és etil 4-[2-(4-izopropil-l -piperazinil)-etoxi]-acetoacetát.

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletü 1,4-dihidro-piridin-származékok, ahol Y etilén- vagy propiléncsoport,

R halogénatommal, nitro-, ciano- vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport, adotí esetben brómatommal helyettesített tienilcsoport, piridilcsoport vagy kinolilcsoport,

R1 és R2 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-metoxi-etil-csoport,

R3 és R4 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a fenilrészben adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport, vagy

R3 és R4 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommai együtt pirrolidino-, morfolino- vagy (VI) általános képletü csoportot alkotnak, ahol

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6