187653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-merkapto-2-metil-propionsav származékok előállítására
1 187 653 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletü 3-merkapto-2-metil-propionsav-származékok előállítására, ahol R jelentése hidroxil-csoport vagy 2-karboxil-pirrolidin-l-il-csoport, (II) általános képletü Bunte-sóból, ahol R jelentése a fenti, Me jelentése valamely fématom. Az (I) általános képletü vegyületek értékes gyógyászati hatásokkal rendelkeznek. Például az l-(3--merkapto-(2S)-metil-propionil)-pirrolidin-(2S)-karbonsav vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerek hatóanyaga. A 3 049 273 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsájtási iratból ismert az R helyén 2-karboxil-pirrolidin-1-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletü, optikailag aktív vegyieteknek a megfelelő (II) általános képletü Bunte-só savas hidrolízisével történő előállítása, ahol a Bunte-sót nátrium tioszulfáttal kapják l-[3-bróm-(2S)-metil-propionil]-pirrolidin-(2S)-karbonsavból. A megfelelő (I) általános képletü vegyületnek az ez utóbbi vegyületre számított termelése azonban nem növelhető 70% feletti értékre, mivel a Bunte-só ásványi savas elbontásakor a savamid bomlása is bekövetkezik. Azt találtuk, hogy igen gazdaságosan állíthatjuk elő az (I) általános képletü 3-merkapto-2-metil-propionsav-származékot a (II) általános képletü Bunte-sóból, ha ez utóbbit redukálószerrel reagáltatjuk. A találmány szerinti eljáráshoz előnyös redukálószer például a dextróz, nátriumditionit, nátriumszulfit [réz-(II)-ionok jelenlétében], Clelandreagens (ditiotreitol) stb. Redukálószerként előnyösen alkalmazható a hidrogéngáz is, hidrogénező katalizátorok - például palládium, platinaoxid, Raney-nikkel stb. - jelenlétében. A (II) általános képletü Bunte-sót elektrolitikus redukcióval is átalakíthatjuk az (I) általános képletü termékké. Mindezeket az önmagukban ismert redukciós módszereket beleérjük a „redukálószerrel reagáltatjuk” kifejezésbe. A találmány szerinti eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletü Bunte-só redukcióját alkálifémbórhidriddel, például nátriumbórhidriddel végezzük. A kiindulási anyagként alkalmazott Bunte-sót ismert módon a (III) általános képletü 3-halogén-2- -metil-propionsav-származékok, ahol R jelentése a fenti, Hal jelentése halogénatom, például klórvagy brómatom, és alkálifémtioszulfát, előnyösen nátriumtioszulfát reakciójával állítjuk elő. Kívánt esetben az így kapott (II) általános képletü vegyületet elkülönítés nélkül redukáljuk az (I) általános képletü termékké. A találmány szerinti eljárás egyik változata szerint úgy is eljárhatunk, hogy a (II) általános képletü Bunte-sónaic redukálószerrel történő kezelését ugyanazon vagy másik redukálószer alkalmazásával megismételjük. Ekkor különösen nagy tisztaságú (I) általános képletü terméket kapunk. Abban az esetben, ha a (II) általános képletü Bunte-só redukcióját a fenti módon, lényegében két szakaszban végezzük, az utolsó redukcióhoz előnyösen cinket, például cinkport alkalmazunk sósav jelenlétében. Az (I) és (II) általános képletü vegyületek R jelentésétől függően 1 vagy 2 királis szénatomot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként bármelyik (II) általános képletü izomert vagy izomerelegyet használhatjuk. A kiindulási anyagtól függően természetesen a megfelelő (I) általános képletü izomert vagy izomerelegyet kapjuk. A találmány szerinti eljárás a (III) általános képletű vegyületre számított 85% körüli termeléssel szolgáltatja az (I) általános képletü 3-merkapto-2- -metil-propionsav-származékokat. Az eljárás egyszerűen kivitelezhető, vizes közegben, s az R helyén 2-karboxil-pirrolidin-1-il-csoportot tartalmazó vegyieteknél sem következik be a savamid-kötés elhasadása. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. I. példa l-[3-Merkapto-(2S)-metil-propionil]-pirro!idin-| -(2S)-karbonsav —* 14,1 g (0,050 mól) l-[3-bróm-(2S)-metil-propionil]-pirrolidin-(2S)-karbonsav-monohidrát 80 ml vízzel készült szuszpenzióját 15 °C-ra hűtjük és 4,4 g (0,052 mól) nátriumhidrogénkarbonátot adagolunk hozzá 8-10 részletben 20 perc alatt, majd 12,5 g (0,0504 mól) nátriumtioszulfát-pentahidrátot. Az elegyet forráspontig melegítjük, és egy órát forraljuk. Ezután 0-( + 5)°C-ra hűtjük, és 3,8 g t0,10 mól) nátriumbórhidridet adagolunk a színtelen oldathoz egy óra alatt, majd 3 órát keverjük változatlan hőmérsékleten. 37%-os sósav-oldattal a pH értékét I—1,5-re állítjuk be, a kivált szilárd anyagot szűrjük. A vizes fázist 3 * 50 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat 30 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradék viszkózus folyadékot 80 ml víz és 10 ml 37%-os sósav-oldat elegyében oldjuk, és 20 °C-on keverés közben 5,0 g cinkport adunk hozzá 4-5 részletben. Négyórás keverés után a cinkpor feleslegét szűrjük, a vizes oldatot 3 x 50 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradék viszkózus olajat 30 ml etilacetátban oldjuk, és az oldatból a terméket 75 ml hexán hozzáadásával kicsapjuk. Egyórai 0-( + 5) °C-on történő tárolás után a terméket szűrjük, hexánnal felszuszpendálva kétszer mossuk, szárítjuk. 9,7 g (89,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 104-106 °C, [a]p = - 129,1 ° (c = 0,5; etanol). 2. példa —1 3-Merkapto-2-metil-propionsav _j 25,05 g (0,15 mól) 3-bróm-2-metil-propionsav és 200 ml víz elegyét + 15 °C-ra lehűtjük. Keverés közben 13,2 g (0,16 mól) nátriumhidrogénkarbonátot adagolunk be 8-10 részletben 20 perc alatt, majd 37,2 g (0,15 mól) nátriumtioszulfát-pentahid-I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
