187652. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált N[(4-indolil-piperidino)-alkil]-benzimidazolonok előállítására
1 187 652 . 2 12. példa A 2. példához hasonlóan kapjuk 4-(3-indolil)-piperidinből és N-(5-bróm-pentil)-benzimidazolin-2- -onból (olvadáspont 72-75°C) az N-{5-[4-(3-indolil)-piperidino]-pentíl}-benzimídazolin-2-ont, amelynek olvadáspontja 137-140*C. 13. példa A 2. példához hasonlóan kapjuk 4-(3-indolil)-piperidinből és N-(6-bróm-hexil)-benzimidazolin-2- -onból (olvadáspont 103-105 *C) az N-{6-[4-(3-indoIil)-piperidino]-hexil}-benzimidazolin-2-ont, amelynek olvadáspontja 127-130 “C. 14. példa N-{3-[4-(3-lndolil)-piperidino]-propil}-N'-izopropenil-benzimidazolin-2-on (a d) eljárás szerint). 2 g 4-(3-indolil)-piperidin (V ált. képlet: R,, R2, R3 = H) és 20 ml 1 -bróm-3-klór-propán elegyét 72 órát keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet utána 1 n sósavoldattal extraháljuk, az extraktumot nátrium-karbonáttal gyengén bázikusra állítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szántás és az oldószer ledesztillálása után visszamaradó l-(3-kiór-propil)-4-(3-indolil)-piperdint további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez. 0,5 g köztiterméket 5 ml tetrahidrofuránban oldunk, és hozzáadjuk 0,34 g N-izopropenil-benzimidazolin-2-onból és 0,05 g nátrium-hidridből 5 ml dimetil-formamidban készített és lehűtött N-izopropenil-benzimidazolin-2-on-nátriumsó szuszpenzióhoz. Az elegyet 16 órát keverjük szobahőmérsékleten, és utána jég és ammónium-hidroxid oldat elegyébe öntjük. A kiváló kristályokat kiszűrjük, és megszárítjuk. így 0,65 g (az elméleti 81 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 68 *C. Gyógyászati alkalmazás céljából a találmány szerinti vegyületek melegvérű állatoknak helyileg, szájon át, parenteralisan vagy inhalációval adhatók be. A vegyületek ekkor hatóanyagként vannak jelen szokásos alkalmazási formákban, például olyan összeállításokban, amelyek lényegében valamilyen inert gyógyszerészeti hordozóból és a hatóanyag valamilyen hatásos dózisából állnak, ilyenek például tabletták, drazsék, kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók, inhalációs aerosolok, kenőcsök, emulziók, szirupok, kúpok stb. A találmány szerinti vegyületek hatásos dózisa 0,013-0,26 mg/testsúly kilogramm. A továbbiakban néhány olyan gyógyszerészeti összeállításra adunk példákat, amelyek valamely találmány szerinti vegyület hatóanyagként való alkalmazásával készülnek. Amennyiben kifejezetten nem jelezzük másképp, a részek említésekor súlyrészekröl van szó. 15. példa Tabeletták : A tabletta a következő alkotórészeket tartalmazza : N-{3-[4-(3-indolil)-piperidinoj-propil}-benzimidazolin-2-on 0,010 rész Sztearinsav 0,010 rész Glükóz 1,890 rész összesen 1,910 rész Elkészítés: Az anyagokat ismert módon összekeverjük, és a keveréket tablettákká préseljük, amelyekből mindegyik 1,91 g súlyú, és 10 mg hatóanyagot tartalmaz. 16. példa Kenőcs: A kenőcsöt a következő alkotórészekből állítjuk össze : N-{3-[4-(3-indolil)-piperidino]-propil}-benzimidazolin-2-on 2,000 rész Füstölgő sósavoldat 0,011 rész Nátrium-piroszulfit 0,050 rész Cetilalkohol és sztearilalkohol (1:1) elegye 20,000 rész Fehér vazelin 5,000 rész Szintetikus bergamottolaj 0,075 rész Desztillált víz kiegészítve 100,000 részre Elkészítés: Az alkotórészeket önmagában ismert módon bensőségesen olyan kenőccsé keverjük, amelyből 100 g 2,0 g hatóanyagot tartalmaz. 17. példa Inhalációs aerosol: Az aerosolt a következő alkotórészekből állítjuk össze: N-{3-[4-(3-indoliI)-piperidino]-propil}-benzimidazolin-2-on 1,00 rész Szójalecitin 0,20 rész Hajtógázelegy (Frigen 11, 12 és 14) feltöltve 100,00 részre Elkészítés: Az alkotórészeket önmagában ismert módon összekeverjük, és a keveréket aerosoltartályba töltjük, amely olyan adagolószelepet tartalmaz, amely működtetésenként 5 és 20 mg közötti hatóanyagot adagol. 18. példa Ampullázott oldat : Az oldatot a következő alkotórészekből állítjuk össze : N-{3-[4-(3-indolil)-piperidino]-propil}-benzimidazolin-2-on • HC1 5,0 rész Nátrium-piroszulfit 1,0 rész Etilén-diamin-tetraecetsav-nátriumsó 0,5 rész Nátrium-klorid 8,5 rész Kétszer desztillált vízzel kiegészítve 1000,0 részre. I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
