187649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaprosztaciklin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 649 2 IR spektruma (film): 3400, 2960, 2930, 2870, 2100, 1740, 1450, 1430 és 970 cm“1. 21) (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 15R, 16RS)-9- Azido-11,15-dihidroxi-16,19-dimetil-5,13,18-prosztatriénsav 3,6 g káliumhidroxidot feloldunk 24 ml vízben és 120 ml metanolban. Ennek 16,4ml-éhez hozzáadjuk a 2k) példa szerint előállított azidot, és a reakcióelegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, argonatmoszférában. Ezután a reakcióelegyet 40 ml vízbe öntjük és az 1:1 arányú éter-hexáneleggyel mossuk. A vizes fázist ezután 5 °C-ra hűtjük le, és pH-ját 10%-os citromsav-oldattal 6-ra állítjuk be. Az oldatot ötször 50 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként etilacetátot, majd 5%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó etilacetát-metanol-elegyet használunk. 340 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR spektruma (film): 3400 (széles), 2950, 2930, 2870, 2120, 1710, 1450, 1430 és 970 cm“1, 3. példa ( I3E)-( 11 R,15R)-ll,15-Dihidroxi-16,16,19- trimetil-9alfa,6-nitrdo~l3,18- prosztadiénsav 210 mg (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9-azido-11,15-dihidroxi-16,16,19-trimetil-5,13,18-prosztatriénsavat feloldunk 18 ml etilacetátban. Az oldatot 27 órán át keverjük 80 C° hőmérsékleten, argonatmoszférában. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként etilacetátot, majd 50%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó etilacetát-metanol-elegyet használunk. 130 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely színtelen olajszerű anyag. IR spektruma: 3400 (széles), 2960, 2920, 2875, 1705, 1640, 1085, 1020 és 975 cm'1. A cím szerinti vegyület előállításának kiindulási anyagát az alábbiak szerint állítjuk elő. 3a) 2,2,5-Trimetil-4-hexénsav-etilészter 101,2 g diizopropilamin 125 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszférában - 20 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük butil-lítium 1,64 n hexános oldatának 610ml-éhez. Ezután a reakcióelegyet rövid ideig 0 °C-ra melegítjük fel, majd a kapott lítium-diizopropilamidoldathoz - 50 °C és - 60 °C közötti hőmérsékleten 116 g izovajsav-etilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd —40 °C-ra hűtjük le és hozzáadjuk 200 g 4- bróm-2-metil-2-butén (dimetil-allil-bromid) 60 ml abszolút dimetilszulfoxiddal készített és - 20 °C-ra lehűtött oldatához. A reakcióelegyet 60 órán át keverjük, és a hőmérsékletét szobahőmérsékletig hagyjuk emelkedni. Ezután összekeverjük 250 ml telített nátriumklorid-oldattal. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig ötször 200 ml 1 : 1 éter-hexán-eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 0,5 n szerves sósavval és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és forgó bepárlóban lepároljuk. A bepárlási maradékot vákuumban desztilláljuk. 91,5 g cim szerinti észtert kapunk, amely 13 mm Hg nyomáson 76-81 °C-on forr. IR spektruma (film): 1735, 1160, 1060 és 820 cm “1. 3b) 2,2,5-Trimetil-4-hexénsav-metilészter Ezt a vegyületet a megfelelő etilészter analógiájára az előző bekezdésben ismertetett módon állítjuk elő. A kapott termék forráspontja 13 mm Hg nyomáson 72-74 °C. IR spektruma (film): 1735, 1160, 1050 és 820 cm“1. 3c) 2,25-Trimetil-4-hexénsav Ezt a vegyületet is az előbbiek szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy reagensként izovajsavat, illetve két ekvivalens lítium-diizopropilamidot használunk. A kapott termék forráspontja 0,2-0,4 mm Hg nyomáson 94-100 "C. IR spektruma (film): 1705, 1220 és 820 cm“1. 3d) 2-( 1,1,4-Trimetil-3-pentenil)-2- oxoetán-foszfonsav-dimetilészter 13 g metánfoszfonsav-dimetilészter 160 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzácsepegtetjük argonatmoszférában -60°C-on 2,02 n hexános butillítium-oldat 49,5 ml-ét. 15 perc múlva hozzácsepegtetjük 9,2 g 2,2,5-trimetil-4- hexénsav-etilészter 25 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet - 60 °C-on tartjuk 2 órán át, majd 1 óra alatt szobahőmérsékletig hagyjuk felmelegedni, azután hozzáadunk 5,72 ml jégecetet, majd vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott fehér, gélszerű anyagot megosztjuk 35 ml víz és 165 ml éter között. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban lepároljuk. A lepárlási maradékból 60 T hőmérsékleten és 0,1 mm Hg nyomáson kidesztilláljuk az illékony melléktermékeket, majd a kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként 1 : 1 arányú, majd egyre növekvő etil-acetát-tartalmú hexán-etilacetátelegyet, befejezésül pedig tiszta etilacetátot használunk. 8,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR spektruma (film): 1705, 1260, 1030 és 800 cm“1. 3e) ( 1 S,5R,6R,7R)-7-Benzoiloxi-6- [(E)-4,4,7-trimetil-3-oxo-1,6-oktadienil]-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on Az előző lépésben előállított foszfonát 6,06-g-jál feloldjuk 60 ml abszolút dimetoxietánban, és szobahőmérsékleten, argonatmoszférában hozzácsepegtetjük 1,1 g 50%-os nátriumhidrid (olajos szuszpenzió) 120 ml lítium-alumínium-hidridről frissen desztillált dimetoxietánnal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyhez hozzáadunk még 0,98 g lítiumkloridot (melyet előzőleg vákuumban 50 °C-on 2 órán át szárítottunk), majd a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet -20 °C-ra hűtjük le, és fél óra alatt hozzácsepegtetjük 6,34 g (lS,5R,6R,7R)-6-formil-7-benzoiloxi-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on [E. J. Corey és mtsai, J. Amer. Chem. Soc. 91, 5675 (1969)] 180 ml abszolút dimetoxietánnal készített 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
