187649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaprosztaciklin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 649 2 öntjük. A vizes fázist háromszor 500 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat kétszer mossuk vízzel, azután magnéziumszulfáton szárítjuk és rotációs bepárlóban lepároljuk, végül vákuumban desztilláljuk a maradékot. 53,1 g terméket kapunk, amelynek forráspontja 13 mm Hg nyomáson 75-78 C°. IR spektruma (film): 1735, 1160 és 1050 cm'1. 10 2-(l,4-Dimetil-3-pentenil)-2- oxoetánfoszfonsav-dimetilészter 59 g metánfoszfonsav-dimetilészter 400 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához argonatmoszférában -60C°-on hozzácsepegtetjük butillítium 1,61 mólos hexános oldatának 274,7 ml-ét. A reakcióelegyet ezután még 15 percig keverjük, azután hozzácsepegtetjük 34,05 g 2,5-dimetil-4- hexénsav-etilészter 100 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 4 óra alatt szobahőmérsékletig hagyjuk felmelegedni, majd 3 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 26,5 ml jégecetet, és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel és vízzel keverjük össze. A vizes fázishoz szilárd nátriumkloridot adunk és éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk és rotációs bepárlóban lepároljuk. A lepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként hexán-etilacetát-elegyet használunk, amelynek etilacetát tartalmát 50%-ról fokozatosan 100%-ra növeljük. 32 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR spektruma (film): 1710, 1260 és 1030cm“', lg) (lS,5R,6R,7R)-7-Benzoiloxi-6-[(E)-(4RS)-4,7-dimetil-3-oxo-1,6-oktadíenil]-2- oxabiciklo(3.3.0)oktan-3-on 1,62 g 50%-os (olajban szuszpendált) nátriumhidrid 150 ml lítium-alumínium-hidridről frissen desztillált dimetoxietánnal készített szuszpenziójához argonatmoszférában, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük az előző bekezdés szerint előállított foszfonát 8,4 g-jának 100 ml abszolút dimetoxietánnal készített oldatát. Ezután hozzáadunk 1,44 g lítiumkloridot (melyet előzőleg két órán át szárítottunk vákuumban 50 C°-on), majd a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a szuszpenziót - 20 C°-ra hűtjük le, és fél óra alatt hozzácsepegtetjük 9,28 g (1S,5R,6R,7R)-6-formil-7-benzoiloxi-2-oxabiciklo(3.3.0)oktan-3- on [E. J. Corey és mtsai J. Amer. Chem. Soc. 91, 5675 (1969)] 250 ml abszolút dimetoxietánnal készített oldatát. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át keverjük, miközben hőmérsékletét 0 C°-ig hagyjuk felemelkedni. A rekció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal követjük, és amikor az a reakció befejeződését jelzi, a reakcióelegyhez — 10 C° hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 3,4 ml jégecetet. Ezután a reakcióelegyet összekeverjük 450 ml vízzel, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist háromszor 200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 4%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített nátriumkloridoldattal mossuk. Ezután a szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk és rotációs bepárlóban lepároljuk. A lepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként hexán-etilacetát elegyet használunk, amelynek etilacetát-tartalmát 20%-ról fokozatosan 60"(,-ra növeljük 12,1 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR spektruma (film): 1775, 1720, 1690, 1670, 1620, 1600, 1580, 1270, 1180 és 710 cm'1. Ih) (lS,5R,6R,7R)-7-Benzoiloxi-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hidroxi-4,7-dimetil-l,6-oktadienil]-2- oxabiciklo(3.3.0)oktan-3-on Az lg) példa szerint előállított keton 8,0 g-jának 250 ml abszolút metanollal készített oldatát -40 °C-ra hűtjük le, és részletekben hozzáadunk 4,8 g nátriumbórhidridet. A reakcióelegyet ezután még 30 percig keverjük az előbbi hőmérsékleten, majd ugyancsak — 40C°-on hozzácsepegtetünk 10,37 ml jégecetet. Ezután az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk, és a maradékot összekeverjük 200 ml vízzel és 300 ml metilénkloriddal. A vizes fázist elválasztjuk és hozzáadunk szilárd nátriumkloridot, majd kétszer 200 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban lepároljuk. A maradékként kapott termék izomereit oszlopkromatográfiásan választjuk el egymástól szilikagélen. Eluálószerként hexán-etilacetát-elegyet használunk, melynek etilacetát-tartalmát 10”(l-ról 60"„ra növeljük. A cím szerinti vegyület a legkevésbé poláris termék. Ennek mennyisége 4,5 g. IR spektruma (film): 3480, (széles), 1775, 1720, 1605, 1590, 1280, 1180 és 715 cm1. li) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S)-(4RS)-3- Hidroxi-4,7-dimetil-1,6-oktadienil] -7-hidroxi-2-oxabiciklo(3.3.0)oktan-3-on Az előző reakciólépésben (az lh) példa szerint) előállított benzoát 10 g-jának 495 ml abszolút metanollal készített oldatához hozzáadunk 3,5 g vízmentes káliumkarbonátot, és a reakcióelegyet 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten argonatmoszférában. Ezután 495 ml 0,1 n sósavat adunk a reakcióelegyhez és a keverést még 15 percig folytatjuk. Az oldatot betöményitjük és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd megszárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot adott esetben oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként etilacetátot használunk. 7.3 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR spektruma (film): 3460, 1765, 1180, 1030. és 965 cm1. lj) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S)-(4RS)-3- (Tetrahidropiran-2-il-oxi)-4.7-dimetil-l,6-oktadienil]-7-(telrahidropiran-2-iloxi)-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on Az előző reakciólépésben kapott diói 7.3 g-jának 250 ml abszolút metilénkloriddal készített oldatához hozzáadunk 6,52 ml káliumhidroxidról frissen desztillált dihidropiránt és 1 g piridin-p-loluolszulfonátot. A reakcióelegyet 21 órán át keverjük szobahőmérsékleten, azután félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfálon szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként étert használunk. 10,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
