187643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13E)-(8R,11R, 12R, 15R)- 11,15-dihidroxi-16,16,19-trimetil- 9-oxo-13,18-prosztadiénsav-származékok és sóik előállítására
1 187 643 2 13,18-prosztadiénsav 500 mg előző reakciólépésben kapott alkoholt a megfelelő 15ß-izomer s) lépésben leírt előállítási módszere szerint reagáltatunk. Ily módon 410 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR (film): 2730, 2770, 1740, 1710, 1110, 1075, 1020 és 810/cm. y) ( 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15R)-11,15,-dihidroxi-16,16,19-trimetil-9-oxo-13,18-prosztadiénsav 410 mg előző reakciólépésben kapott vegyületet a 15ß-izomerek szintézisére az x) reakciólépésben megadott módon reagáltatunk és így 110 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR (film): 3400, 2730, 2660, 1740, 1710, 1075, 975/cm. 2. példa ( 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15S, 16RS)-11,15-dihidroxi-16,19-dimetil-9-oxo-13,18-prosztadiénsav (Ic. képletü vegyület) a) 2-Etoxikarbonil-2,5-dimetil-4-hexénsav-etilészter Visszafolyató hűtővel, csepegtető tölcsérrel és keverővei ellátott háromnyakú lombikba 36,1 g (apró darabokra vágott) nátriumot adagolunk. Ehhez 800 ml vízmentes etanolt csepegtetünk olyan gyorsan, hogy az oldat élénk forrásban maradjon. A forró alkoholátoldathoz 269,6 g frissen desztillált metil-malonsav-dietilésztert csepegtetünk, a reakcióelegyet 1/2 órán át 60 'C-on keverjük, majd - ugyancsak cseppenként - 241,7 g dimetil-allilbromidot adunk hozzá. Melegítés közben keverjük 1 órán át, majd a kivált nátriumbromidot leszűrjük, a csapadékot mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterrel felvesszük, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és rotációs bepárlóban bepároljuk. A bepárlási maradékot olaj légszivattyú alkalmazásával frakcionáljuk. A cím szerinti vegyület 266 g menynyiségét kapjuk. Fp.7 =97-112 °C. IR (film): 1735, 1245, 1025, 860/cm. b) 2-Karboxi-2,5-dimetiI-4-hexénsav Az a) pont szerint előállított diészter 223,8 g-ját 235 ml vízben és 450 ml etanolban oldott 181 g káliumhidroxiddal 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezt követően az etanolt rotációs bepárlóban eltávolítjuk, a maradékot 235 ml vízben oldjuk és jéghűtést alkalmazva cseppenként elegyítjük, tömény hidrogénklorid-oldattal 1-es pH-értékig. A csapadékot (op.: 162-166 °C) összegyűjtjük, vízzel mossuk és további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő lépésben. ÍR (KBr): 1700, 1230, 840/cm. c) 2,5-Dimetil-4-hexénsav Az előző reakciólépésben kapott dikarbonsavat desztilláló berendezésben 4 órán át normál nyomáson, ezt követően pedig 1 órán át 75 torr nyomáson 210'C-on tartjuk. Ezután a terméket vákuumban desztilláljuk. A cím szerinti vegyület 68 g mennyiségét kapjuk. Fp.j = 98-106 °C; Fp., =67-70'C. IR (film): 1705, 1220, 810/cm. d) 2,5-Dimetil-4-hexénsav-metilészter A fenti munkaelőírások szerint kapott 68 g mennyiségű karbonsavat annyi éteres diazometánoldattal elegyítjük, hogy a reagens hozzáadása után már ne fejlődjön nitrogéngáz és a reakcióoldat sárga színe megmaradjon. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot frakcionáljuk. 62,3 g terméket kapunk. Fp.3.5 6 = 32-35 °C. IR (film): 1735, 1160, 1050, 820/cni. e) 2,5-Dimetil-4-hexénsav-etilészter , 85,3 g 2-etoxikarbonil-2,5-dimetil-4-hexénsavetilésztert 645 ml dimetilszulfoxidban oldunk és egymás után 29,7 g litiumkloriddal, majd 6,3 ml desztillált vízzel elegyítjük. Ezt .követően a reakcióelegyet összesen 13 órán keresztül 200°C-ra melegítjük, lehűlni hagyjuk és 1 liter jeges vízre öntjük. A vizes fázist egyenként 500 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk. Ezután az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, rotációs bepárlóban bepároljuk és vákuumban desztilláljuk. 53,1 g terméket különítünk el. Fp-ij-75-78 °C. IR (film): 1735, 1160, 1050/cm. f) 2-(l,4-Dimetil-3-pentenil)-2-oxoetánfoszfonsa v-d íme tilészte r 59 g metánfoszfonsav-dimetilészter 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argongáz-atmoszférában -60°C hőmérsékleten 274,7 ml, 1,61 mólos hexános buíillitium-oldalot csepegtetünk. 15 perces utánkeverést követően hozzácsepegtetjük 34,05 g 2,5-dimetil-4-hexénsavetilészter 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióélegyet 4 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd további 3 órán át keverjük. Ezt követően 26,5 ml jégecettel elegyítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter és víz elegyével felvesszük, a vizes fázist összekeverjük szilárd nátriumkloriddal és éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd rotációs bepárlóban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, kovasavgélen, futtatószerként hexán/50-100% etil-acetátot alkalmazva. A kívánt termék 32 g mennyiségét kapjuk. IR (film): 1710, 1260, 1030/cm. g) (lS,5R,6S,7R)-6-[(terc-butil-dimetilsziliIoxi)-metil]-7-benzoiloxi-2- oxabiciklo[3.3.0]oktán-3-on 13,8 g (lS,5R,6R,7R)-6-hidroxi-metil-7-benzoiloxi-2-oxabiciklo[3,3,0]oktán-3-on 30 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát összekeverjük, 9,9 g dimeti!-(terc-butil)-klórszilán 40 ml vízmentes dimetilformamiddal és 9,35 g imidazollal készített oldatával. Szobahőmérsékleten és argongáz-atmoszférában végzett kétórás keverés után a vékonyrétegkromatográfiás elemzés teljes átalakulást mutatott. A reakcióelegyet 850 ml éterrel hígítjuk, körülbelül 60 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telitett nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. A bepárlási maradék adott esetben oszlopkromatográfiásan tisztitható, kovasavgélen és futtatószer-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
