187639. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-naftalin- és indán-vegyületek előállítására
1 187 639 2 két, -szuifoxidokat vagy -szulfonokat a hidroxilcsoportnak halogénatomra történő lecserélésével (pl. megfelelő halogénezőszerekkel, mint pl. tionilkloridal) a megfelelő halogén-(kis szénatomszámú)-alkil-származékokká - azaz Z helyén olyan —S(0)mR általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké, melyekben R jelentése halogén-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport - alakíthatjuk, melyekből bázissal (pl. valamely aminnal pl. trietilaminnal) történő kezeléssel a megfelelő kis szénatomszámú alkenil-tio-éterek, ill. kis szénatomszámú alkenil-szulfoxidok vagy -szulfonok - azaz Z helyén olyan —S(0)mR általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, melyekben R jelentése kis szénatomszámú alkenilcsoport - állíthatók elő. A kiindulási anyagként felhasznált (II), (III), (IV) és (V) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy az ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalas sóik farmakodinámiás szempontból érdekesek és jó- valamint rosszindulatú neopláziák, rosszindulatúvá válható sérülések helyi és szisztémás kezelésére, továbbá a fenti betegségek szisztémás és helyi megelőzésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik továbbá akne, psoriasis és fokozott vagy patológiásán elváltozott szarusodással járó más dermatózisok, valamint gyulladásos és allergiás dermatológiás elváltozások helyi és szisztémás kezelésére alkalmasak. A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat továbbá gyulladásos vagy degeneratív, ill. metaplasztikus elváltozásokkal járó nyálkahártyamegbetegedések kezelésére alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható, a retinoidok osztályába tartozó új vegyületek előnye az ismert retinoidokhoz képest, hogy a kísérleti állatokon kisebb súlyveszteségeket okoznak; retinoidok beadása esetén ugyanis ez a mellékhatás (A-hipervitaminózis) lép fel. Az (I) általános képletű vegyületek szignifikáns tumorgátló hatást fejtenek ki. A papilloma-tesztnél [Europ. J. Cancer 10, 732 (1974)] egéren a dimetilbenzantracénnal és a krotonolajjal előidézett tumorok visszafejlődését figyeltük meg. A papillomák átmérőjének csökkenését az alábbi táblázatban adjuk meg. A meghatározást etil-p-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propén-1 -il]-fenilszulfon intraperitoneális beadása mellett két hétig végezzük el. Dózis mg/kg/hét Papillomák átmérőjének százalékos csökkenése 12,5 56 6,25 36 3 12 Az (I) általános képletű vegyületeknek a papilloma tesztben mutatott aktivitását egéren határozzuk meg. [Europ. J. Cancer 10, 732 (1974)]. Az eredményeket az alábbi Táblázatban foglaljuk össze. (1) általános képletű teszt-vegyület Z n Dózis (mg/kg/hét) Papilloma regresszió (%) —so,—c,h5 2 12,5 56-so2-í-c3h7 2 12,5 40 —S02ONa 2 200 46 —so—C2H5 2 50 43 —S02Na 2 50 15 —SC2H5 2 400 52 A fenti betegségek kezelésére az (I) általános képletű vegyületeket orálisan, felnőtteken célszerűen kb. 5-200 mg, különösen előnyösen kb. 10-50 mg napi dózisban adagolhatjuk. Kismértékű túladagolás eseten A-hipervitaminózis léphet fel, mely tüneteiről (bőrpikkelyesedés, hajhullás) könynyen felismerhető. A fenti hatóanyagdózist egyszerre vagy több részletben adhatjuk be. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat a gyógyászatban alkalmazhatjuk. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmas sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed. A szisztémás felhasználásra szolgáló gyógyászati készítményeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot nemtoxikus, inert, az ilyen készítményekben használatos, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverjük. A gyógyászati készítmények enterálisan vagy parenterálisan adagolhatok vagy helyileg alkalmazhatók. Az enterális adagolásra szolgáló készítmények pl. tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, szuszpenziók, oldatok vagy kúpok lehetnek. Parenteráiis adagolás céljaira infúziós vagy injekciós oldatokat készíthetünk. Az (1) általános képletű vegyületek dozírozása a felhasználás módjától és a beteg szükségleteitől függően változhat. Az (I) általános képletű hatóanyagot egyszerre vagy több részletben adhatjuk be. Előnyösen készíthetünk kb. 5,20 vagy 50 mg hatóanyagtartalmú kapszulákat. A készítmények inert vagy farmakodinamikai szempontból aktív adalékanyagokat tartalmazhatnak. A tabletták vagy granulátumok pl. többfajta töltő-, hordozó- vagy hígitóanyagot tartalmazhatnak. A folyékony készítmények pl. steril, vízzel elegyedő oldatok lehetnek. A kapszulák a hatóanyagon kívül töltő- vagy sűrítőanyagokat tartalmaznak. A készítmények ezenkívül ízjavító adalékokat, továbbá szokásos konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket és más adalékokat tartalmazhatnak. A fentemlített hordozó- és hígítóanyagok szerves vagy szervetlen eredetűek lehetnek, pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, gumiarábikum, polialkilén-glikolok stb. A gyógyá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
