187634. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkanolamin-származékok előállítására
1 [ H7 634 2 A találmány tárgya eljárás új alkanolamin-származékok előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyületek ß-adrenerg blokkoló és/vagy diuretikus hatással rendelkeznek. A szakirodalom számos ß-adrenerg blokkoló hatóanyagot ismertet. Ezek a hatóanyagok többségükben l-amino-3-ariloxi-propan-2-ol-származékok. Az . 1 455 116, 1 457 876, 1 509 527 és I 540 463 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett, ß-adrenerg blokkoló hatással rendelkező l-amino-3-ariloxi-2-ol-származékok az (A) általános képlettel jellemezhetők - a képletben Ar aromás vagy heterociklusos szubsztituenst jelent, A jelentése alkiléncsoport, R10 pedig a karbonilcsoporthoz adott esetben közbeiktatott csoporton keresztül kapcsolódó szénhidrogén-csoportot vagy heterociklusos csoportot képvisel. A szakirodalom igen sokféle diuretikus hatóanyagot is ismertet. Az orvosi gyakorlatban elterjedten használt diuretikumok közül a (B) képletű, Amiloride kereskedelmi nevű vegyületet említjük meg. Eddig már több olyan gyógyászati készítményt állítottak elő és hoztak forgalomba, amelyek a ßadrenerg blokkoló hatású anyagot diuretikummal együtt tartalmazzák. A kereskedelemben kapható, két hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények közül az atenololt és klórtalidont, valamint a propranololt és bendrofluazidot tartalmazó kompozíciókat említjük meg. Olyan hatóanyagokat azonban mindeddig még nem ismertettek, amelyek egyidőben fejtenek ki jelentős mértékű, klinikailag is jól hasznosítható diuretikus és ß-adrenerg blokkoló hatást. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű alkanolamin-származékok és savaddíciós sóik előállítására - a képletben Ar jelentése adott esetben összesen egy vagy két halogén-, trifluor-metil-, karbamoil-, karbamoilmetil-, ciano-, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, legfeljebb 4 szénatomos alkenil-, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-, legfeljebb 4 szénatomos alkeniloxi-, 1-5 szénatomos alkanoil- és/vagy 1-5 szénatomos alkanoil-amino-helyettesítőt hordozó fenil- vagy naftilcsoport; vagy Ar jelentése 4-indoil-, 4 benzo[b]tienil-, l,4-benzodioxán-5-il-, 4- vagy 5-indanil, 5- vagy 6-(l,2,3,4-tetrahidro-naftil)-, 2,3-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaft-5-il- vagy 4-morfolino-1,2,5- tiadiazol-3-il-csoport; R jelentése halogénatom; A1 jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport és A2 jelentése adott esetben fenil- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkiléncsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport - oly módon, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Ar és A1 jelentése a fent megadott - egy (III) általános képletű karbonsavval - a képletben R és A2 a fenti jelentésű - vagy reakcióképes származékával reagáltatunk; vagy b) valamely (V) általános képletű epoxidot - a képletben Ar jelentése a fent megadott - egy (VI) általános képletű aminnal reagáltatunk - a képletben R, A' és A2 jelentése a fent megadott - majd kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű alkanolamin-származékot savaddíciós sójává alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek az alkanolamin-oldalláncban minden esetben tartalmaznak egy asszimmetrikus szénatomot (ez az asszimmetriacentrum a —CHOH— csoport szénatomja); az A1 vagy A2 helyén elágazóláncú alkiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben további asszimmetriacentrumok is előfordulhatnak. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomerek és racém elegyek formájában létezhetnek. Oltalmi igényünk a racém elegyek és a ß-adrenerg blokkoló és vagy diuretikus hatással rendelkező, optikailag aktív izomerek előállítására egyaránt kiterjed. Az optikailag aktív izomereket önmagukban ismert rezolválási eljárásokkal különíthetjük el elegyeikből a ß-adrenerg blokkoló, illetve diuretikus hatásukat ismert módszerekkel vizsgálhatjuk. Megjegyezzük, hogy azok az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az oldallánc —CHOH— csoportja S- konfigurációjú, rendszerint elsősorban ß-adrenerg blokkoló hatással rendelkeznek. AZ (I) általános képletű vegyületekben az Ar helyén álló fenil- vagy naftalincsoporthoz szubsztituensként előnyösen fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, továbbá trifluor-metil-, karbamoil-, karbamoil-metil-, ciano-, metil-, etil-, n-propi!-, terc-butil-, allil-, metoxi-, izopropoxi-, alliloxi-, formil-, acetil- és/vagy acetamido-csoport kapcsolódhat. R például fluor-, klór-, bróm- vagy jódalomot előnyösen klóratomot jelenthet. A1 például etilén-, 1-metil-etiién-, 1,1-dimeliletilén- vagy hexametilén-csoportot, célszerűen etilén- vagy 1,1-dimetil-etilén-csoportot képviselhet. A2 például metilén- vagy etilén-csoportot, vagy egy—CR'R2 — általános képletű csoportot jelenthet, amelyben R1 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkil-csoportot, R2 pedig adott esetben fenil- vagy hidroxil-szubsztituenst hordozó 1-3 szénatomos alkil-csoportot jelent, vagy R1 és R2 együtt 2-5 szénatomos alkilén-láncot képez. A —CR'R2— általános képletű csoportban R1 előnyösen hidrogénatomot, R2 pedig előnyösen metil-, etil-, izopropil-, benzil- vagy hidroximetilcsoportot jelenthet, vagy R1 és R2 együtt etilénláncot alkothat, azaz a —CR'R2— csoport ciklopropil-gyűrű lehet. Az (I) általános képletű alkanolamin-származékok savaddíciós sói közül a szervetlen savakkal képzett sókat (például hidrokloridokat, hidrobromidokat, foszfátokat és szulfátokat) a szerves savakkal képzett addíciós sókat (például oxalátokat, laktátokat, szukcinátokat, tartarátokat, acetátokat, szalicilátokat, citrátokal, benzoátokal, ßnaftoátokat, adipátokat és l,I-metilén-bisz/2- hidroxi-3-naftoát/okat), továbbá a savas szintetikus gyantákkal, például szulfonált polisztirolgyantával képezett sókat említjük meg. Az (I) általános képletű vegyületek erős ß-adrenerg blokkoló hatással rendelkező, előnyös csoportját alkotják azok a származékok, amelyekben Ar naftil-csoportot (előnyösen a-naftil-csopor-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
