187631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbonsavamid-csoportot tartalmazó vegyületek, különösen peptidek előállítására
1 187 631 2 éter és 250 ml alacsony forráspontú petroléter hozzáadása után színtelen szilárd anyag formájában kapjuk meg. Kitermelés: 4,34 g (80%), op.: 137-138 °C, [ct]D = +21,9° (c=l, dimetilformamid). 14. példa í! Boc-Ala-Pro-OBzl előállítása 18,9 Boc-alanin, 24,1 g prolin-benzil-észterhidroklorid és 65 ml N-etil-morfolin 100 ml dimelil-formamidban készített oldatához - 4 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 40 g metil-etil-foszfinsavanhidridet. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 20 órán át szobahőmérsékleten történő állás után vákuumban legfeljebb 30 °C hőmérsékleten bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük etil-acetát és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyében, a hidrogén-karbonátos fázist többször friss etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített etil-acetátos extraktumokat 5%-os káliumhidrogén-szulfát-oldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így kapjuk a végterméket, amely halványsárga, vékonykromatográfiásan egységes olaj. Kitermelés: 74,2 g (91%). 15. példa H-Ala-Pro-OBzl HCl előállítása 18,8 g előző példa szerinti Boc-Ala-Pro-OBzl-t feloldunk 200 ml 4 n, dioxánban készített sósavoldatban. A kapott oldatot 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert szobahőmérsékleten vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot abszolút dietil-éterrel digeráljuk és a kapott színtelen higroszkopikus port vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Kitermelés: 12,9 g (83%), op.: 163 °C [a]D = -83° (c=l, metanol). 16. példa Z Trp Leu-Pro- Phg-0 Bur előállítása 4.52 g (0.01 mól) Z-Trp-Leu—OH, 3,41 g (0,01 mól) H-Pro-Phg-OBu1 • HCl és 6,5 ml N- etil-morfoiin 15 ml dimetil-formamidban készített oldatához 4 °C hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 4,0 ml metil-n-propil-foszfinsavanhidridet. A reakcióelegyet keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és 24 órán át ezen a hőmérsékleten hagyjuk állni. Az oldószert szobahőmérsékleten vákuumban lepároljuk és a visszamaradó anyagot felvesszük 200 ml etil-acetát és 40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyében. A vizes fázist mégegyszer etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített etil-acetátos oldatokat egymásután telített nálrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 5%-os kálium-hidrogén-szuifát-oldattal és vízzel mossuk. Szárítás után az etil-acetátos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk, így részben kristályos nyers terméket kapunk. Izopropanol/viz elegyből történő ítkristályosítás után 6,4 g (88%) tetrapeptid-származékot kapunk, op.: 127 °C, [a]D = - 20,0° (c = 1, dimetil-formamid). 17. példa Benzoesav-piperidid előállítása 65 ml N-etil-morfolinhoz 0°C és 10 °C közötti hőmérsékletre történő hűtés közben hozzáadunk 12,2 g (0,1 mól) benzoesavat és 9,9 ml (0,1 mól) piperidint. A keletkező csapadékot összesen 40 ml metil-etil-foszfinsavanhidrid részletekben történő adagolásával ismét feloldjuk. Az anhidrid beadagolása után a kapott tiszta oldatot 2,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten és 1 éjszakán át történő állás után feldolgozzuk. Ennek során a reakcióelegyet szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot 30 ml vizes 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-olclattal és 280 ml etilacetáttal elegyítjük és alapos összekeverés után az etil-acetátos fázisokat elválasztjuk. Az etil-acetátos fázisokat háromszor 30 ml 5%-os káiium-hidrogén-szulfát-oldattal és háromszor 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az etil-acetátot szobahőmérsékleten vákuumban lepároljuk. A visszamaradó olaj hűtés közben vízzel elkeverve megdermed. Kitermelés: 16,2 g (86%,) színtelen kristályos anyag, op.: 48 °C [éter/petroléter elegyből történő átkristályosítás után]. 18. példa 1 -Fenil-2,3-dimetil-4- ( 4-oxi-fenil-propionil-amino) -pírazalatt (5) előállítása 16,6 g (0,1 mól) p-oxi-fenil-propionsav, 21 g (0,1 mól) 1 -fenil-2,3-dimetil-4-amino-pirrolidon(5) és 68 ml N-etil-morfolin oldatához keverés közben, a nedvesség kizárása mellett hozzácsepegtetünk 40 ml metil-etil-foszfinsavanhidridet. A reakcióelegy hőmérsékletét 40 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 6 órán át keverjük, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyet 800 ml metilén-kloriddal hígítjuk és egymásután háromszor 50 ml 5%,-os kálium-hidrogénszulfát-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Az így kapott reakcsóelegyet magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárított metilén-kloridos fázist vákuumban szobahőmérsékleten bepároljuk, ekkor a termék kristályosodik. Petroléterrel kicsapott szürletből további frakciót kapunk. Összes kitermelés: 25 g (70‘%), op.: 218 °C. 19. példa Ecetsav-benzil-amíd előállítása 65 ml N-etil-morfolinhoz keverés 1 őzben legfeljebb 50 °C hőmérsékleten egymásután hozzáadunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
