187626. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinkamin-szacharinát előállítására
1 187 626 2 A találmány tárgya eljárás egy új vinkamin-származék, azaz a vinkamin-szacharinát és az azt tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A vinkamin a Vinca minor L.-ből izolált olyan alkaloida, amelyről ismert, hogy gyógyászati hatású, ugyanis értágító hatást mutat és agyi vérkeringési és neurológiás rendellenességek kezelésére használják. A vinkamin bázis vízben és más, gyógyászatilag elfogadható oldószerekben, így glicerin és etanol elegyében gyakorlatilag oldhatatlan, és elsősorban orálisan adagolják szilárd készítmények, így tabletták vagy drazsék alakjában. A vinkamin hidroklorid sóként is beszerezhető szilárd alakban, ampullákban, amelyről vízben való feloldással híg, körülbelül 0,5 súly%-nál kevesebb hatóanyagot tartalmazó vizes oldatok vagy szuszpenziók készíthetők, amelyek injekcióként való beadásra alkalmasak. A találmány feladata olyan vinkamin-só vagy más származék előállítása, amely kielégítően oldódik valamilyen, gyógyászatilag elfogadható oldószerben, így a segítségével gyógyászati hatású vegyülelből megfelelő koncentrációjú oldat állítható elő, és ezáltal lehetővé válik az oldat előnyösen cseppek alakjában való beadása, azaz lehetőség nyílik arra, hogy egy elfogadhatóan kis térfogatú oldószerben a gyógyászati hatású vegyület megfelelő adagja legyen jelen. Ebben a tekintetben egy további, nagyon jelentős probléma az, hogy az ismert, olyan vinkamin-sók és -komplexek, amelyek gyógyászatilag elfogadható oldószerekben viszonylag jól oldódnak, így például a vinkamin-citrát vagy -tartarát glicerin-etanol elegyekben, és ezáltal oldatban megfelelő hatóanyagkoncentrációt tudnak biztosítani, nagyon keserű és kellemetlen ízűek és az íz. nem fedhető el például ízesítőanyagok hozzáadásával. Az a tény, hogy eddig nem sikerült olyan vinkamin-származékot előállítani, amely jól oldódik és elfogadható íze is van, kizárta az orális beadásra alkalmas, folyékony gyógyászati készítmények, különösen megfelelő hatóanyagkoncentrációjú olyan oldatok előállítását, amelyek cseppek alakjában adagolhatok. Ezért nagy szükség van egy olyan vinkamin-származék előállítására, amely valamilyen gyógyászatilag elfogadható oldószerben viszonylag jól oldódik, azonban nincs keserű vagy más kellemetlen íze. Azt tapasztaltuk, hogy az új vinkamin-szacharinát glicerin-etanol elegyekben kielégítően oldódik ahhoz, hogy oldatban megfelelő hatóanyagkoncentrációt biztosítson, ugyanakkor íze orális adagolásra szánt folyékony gyógyászati készítmények előállításához elfogadható. A találmány tehát az új vegyület, a vinkamin-szacharinát, valamint az azt tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények körülbelül 0,5-3 súly% vinkamin-szacharinátot tartalmaznak körülbelül 10-90 súlyrész glicerinből és körülbelül 90-10 súlyrész etanolból álló oldószerben feloldva. Egy különösen előnyös gyógyászati készítmény körülbelül 3 súly% vinkamin-szacharinátot tartalmaz körülbelül 70 súlyrész glicerin és körülbelül 30 súlyrész etanol elegyében feloldva. Az új vegyületet, a vinkamin-szacharinátot a ta7 lálmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy vinkamin bázist szacharinnal (l,2-benzizotiazol-3(2H)-on- 1,1-dioxiddal) reagáltatunk. A reagáltatást megvalósíthatjuk oly módon, hogy a vinkamin bázist valamilyen savban, így sósavban, kénsavban, foszforsavban, tejsavban, citromsavban, ketoglutársavban, maleinsavban, malonsavban, borkősavban vagy hasonlóban feloldjuk, majd hozzáadjuk valamilyen szacharinát, előnyösen egy alkálifémszacharinát, így nátrium- vagy kálium-szacharinát ekvimoláris mennyiségét vizes oldatban. A vinkamin-szacharinát csapadék alakjában keletkezik és könnyen elválasztható, például szűréssel, és kívánt esetben tisztítható, például úgy, hogy a vinkaminszacharinát csapadékot acetonban, visszafolyató hűtő alatti forralással újra feloldjuk, majd az oldatot betöményítjük és vizet adunk hozzá, ekkor a vinkamin-szacharinát újra kiválik. Egy másik eljárásmód szerint eljárhatunk úgy is, hogy a vinkamin bázist és a szacharint egy rövidszénláncú alkanolba, előnyösen metanolba adagoljuk, majd vizet adunk az elegyhez és körülbelül 50 °C és körülbelül 55 °C közötti hőmérsékletre melegítjük. Lehűléskor, például 0 °C körüli hőmérsékletre hűtve az elegyet vinkamin-szacharinátot kapunk kristályos szilárd anyag alakjában. A fentiekben leírt módon előállított vinkaminszacharinát 189-194°C-on olvad bomlás közben, az olvadáspont a kezdeti hőmérséklettől és az olvadáspont meghatározás során alkalmazott felfűtési sebességtől függ. Bár nem kívánunk semmi különleges elméletet felállítani az előállított termék természetére vonatkozóan, úgy véljük, hogy a vinkamin-szacharinát ténylegesen egy só. A fentiekben leírt módon előállított vinkamin-szacharinátot - véleményünk szerint - hidrát alakjában kapjuk, víztartalma 1 mól vinkamin-szacharinátra számítva 0,5-1,Omol. Kívánt esetben vízmentes vinkamin-szacharinátot kaphatunk, ha például a vinkamin-szacharináthidrátot nagy vákuumban körülbelül 50 °C-ra melegítjük. A vízmentes vegyület azonban higroszkópos, és a légkörre kitéve visszaalakul hidráttá. A leírásban és az igénypontokban használt „vinkaminszacharinát” kifejezés a vinkamin vagy vinkaminsók és szacharin vagy szacharinátok ekvimoláris mennyiségeinek a kombinációjakor keletkező terméket jelenti, tekintet nélkül a termék pontos fizikai természetére vagy szerkezetére. A vinkamin-szacharinát értágítóként az agyi vérkeringés zavarainak, így agyi hypoxia és neurológiás rendellenességek, így aphasia, apraxia és agnosia kezelésére használható melegvérű állatok esetében, különösen azonban humángyógyászatban. A vinkamin-szacharinátot általában orálisan adagoljuk naponta körülbelül 0,8-1,3 mg/kg, előnyösen I mg/kg adagban, vagy egyszeri adagban vagy - előnyösen - naponta 2-4 adagra elosztva. Ezek a katóanyagmennyiségek jelentősen kisebbek, mint a vinkamin-szacharinát egéren meghatározott LDS0- értékei, amelyek az alábbiak: 2900 mg/kg p.o. és 560 mg/kg i.p. Míg a vinkamin-szacharinátot kívánt esetben beadhatjuk orálisan a vinkamin-szacharinátból és egy gyógyászatilag elfogadható szilárd hordozó- vagy í 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
