187600. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-metil-9,10-didehidro-ergolinok előállítására
1 .187 600 2 A találmány tárgya eljárás új 2-metil-9,10-didehidro-ergolinok szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában való előállítására, továbbá az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány az (I) általános képletű vegyületek - a képletben X oxigén- vagy kénatomot, R.! hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot, R2 1-3 szénatomos alkilcsoportot és R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy piridilcsoportot jelent -előállítására vonatkozik szabad bázis vagy savaddíciós sója alakjában. Ha az (I) általános képletű vegyületekben az előzőkben meghatározott alkilcsoportok vannak, azok előnyösen egy vagy két szénatomosak, és elsősorban metilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületekben X előnyösen kénatom, Rj előnyösen hidrogénatom. R3 például szubsztituálatlan 2-piridil-csoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös csoportjában X kénatom, R3 hidrogénatom és R3 2-piridil-csoport. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeiket és sóikat úgy állítjuk elő, hogy (II) általános képletű vegyületet - Rj és R2 a fenti jelentésű, és Y kicserélhető csoport - (III) általános képletű vegyülettel - X és R3 a fenti jelentésű, és M hidrogén- vagy alkálifématom - reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet bázisként vagy savaddíciós sóként nyerjük. A találmány szerinti reagáltatást a hasonló vegyületek előállítására ismert módszerekkel analóg módon valósíthatjuk meg. Az Y kicserélhető csoport például halogénatom, így klór- vagy brómatom, vagy —O—S02—R általános képletű csoport - R kevés szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport. A (II) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatását célszerűen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Különösen alkalmasak a reakciókörülmények között közömbös, aprotikus, poláris oldószerek, például szerves karbonsavak amidjai, így dimetil-formamid, de hexametil-foszforsav-triamid vagy acetonitril is, adott esetben csekély mennyiségű vízzel elegyítve. Célszerűen magasabb hőmérsékleten, például körülbelül 50 és 100 'C között dolgozunk. A reakciót célszerűen az oxigén kizárásával, például nitrogéngáz alatt valósítjuk meg. A (III) általános képletű vegyületet előnyösen feleslegben alkalmazzuk, például 1 mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 2-10 mól (III) általános képletű vegyületet használunk. (II) általános képletű vegyületként előnyösen a megfelelő mezilátot vagy tozilátot alkalmazzuk. A (III) általános képletű vegyületben M előnyösen alkálifématom. A fenti eljárással kapott reakcióelegy feldolgozását és az így kapott (I) általános képletű vegyületek tisztítását ismert módszerek szerint végezhetjük. Az (I) általános képletű vegyületek szabad formában vagy savakkal alkotott addíciós sóik formájában lehetnek. A szabad bázisokból ismert módon savaddíciós sók állíthatók elő és fordítva. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy (IV) általános képletű vegyületet - R„ R2 és Y a fenti jelentésű - ismert módon redukálunk. A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatok (V) általános képletű vegyületeknek - R1; R2 és Y a fenti jelentésű - 1,3-ditiánnal való ismert módon megvalósított reagáltatásával. Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, hidrogénatom, úgy is előállíthatok, hogy 6-alkil-ergolin-8ß-karbonsav-alkilészterben az 1-helyzetű nitrogénatomot ismert módon, például benziloxi-karbonil-csoporttal védjük, bevisszük a 2-metil-csoportot és a védőcsoportot eltávolítjuk, így a 6-alkil-2-metil-ergolin-8ßkarbonsav képződik, amelyet a kívánt (II) általános képletű vegyületté alakítunk át. Azok a kiindulási vegyületek, amelyek előállítását nem ismertetjük, ismertek, vagy ismert módon, illetve az itt leírtakkal vagy ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületek szabad formában, illetve fiziológiásán elviselhető savakkal alkotott addíciós sóik alakjában állatkísérletekben értékes farmakodinamikus tulajdonságokat mutattak, így gyógyszerként alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek megfigyelésen alapuló vizsgálatban 3 mg/kg perorális adagtól (egereken) vagy 30 mg/kg i. p. adagtól (patkányokon) meghosszabbították az ébrenléti állapotot, valamint fokozták a külső izgatásra mutatott reakciókészséget. Továbbá in vitro 0,1 mg/ml adagban növelték a patkány hippocampus metszeteiből az elektromosan indukált acetilkolin-kibocsátást (szerotoninantagonista hatás). Az említett hatások alapján a találmány szerinti vegyületek aggkori elbutulás kezelésére használhatók. A vegyületek továbbá patkányokon 48 óra hoszszat folyamatosan felvett EEG alapján (H. Kleinloge és munkatársai: Waking and Sleeping 1980, 4, 77-85) 3-30 mg/kg p. o. adagban gátolták a paradoxális alvást az ezt követő fokozódás nélkül (rebound effect). Utóbbi hatás alapján a vegyületek antidepresszívumként alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek in vitro 1 mg/ liter adagban patkányok striatum-metszetén elektromosan stimulált acetilkolin kiválasztásra az apomorfin-hatást an tagonizálják [R. Markstein módszere: J. Neural Transmission 51, 39-59 (1981)]. A striatumban 10 mg/kg p. o. adagban a 3,4-dihidroxi-fenil-ecetsav és homovanilinsav (DOPAC és HVA) dopamin-metabolitok erős fokozódását idézik elő [a paraméterek mennyiségi meghatározása F. Karoum és munkatársai : Europ. J. Pharmacol. 44, 311-318 (1977) és H. R. Bürki és munkatársai: Psychopharmacology 57, 227-237 (1978)]. Ugyanebben az adagban egyidejűleg nö-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
