187592. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinszármazékok előállítására
1 187 592 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü, részben új purinszármazékok előállítására; a képletben R jelentése hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, és n értéke 1-től 5-ig terjedő egész szám. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R hidrogénatom, ismertek, az előállításukra szolgáló, itt leírt eljárás azonban új. Simon (4 221 909 és 4 211 794 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások), Giner-Sorolla (4 221 910 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), Faanes [International Journal of Immunopharmacology, 2. kötet, 3. szám, 197. old. (1980)], Florentine [International Journal of Immunopharmacology, 2. kötet, 3. szám, 240. old. (1980)], Hadden [International Journal of Immunopharmacology, 2. kötet, 3. szám, 198. oldal (1980)], Pahwa [International Journal of Immunopharmacology, 2. kötet, 3. szám, 199. old. (1980)], Wybran [International Journal of Immunopharmacology, 2. kötet, 3. szám, 201. old. (1980)] és Simon [4th International Congress of Immunology, Paris (1980)] kimutatták, hogy az (la) képletű eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-hipoxantin (NPT 15592 jelű vegyület), valamint az idézett szabadalmi leírásokban közölt vegyületek potenciális immunomodulátor anyagok, és úgy tapasztalták, hogy fokozzák az elnyomott immunitást mind tumoros állatokban [Sato, International Journal of Immunopharmacology, 2. kötet, 3. szám, 200. old. (1980) ], mind különböző tumoros emberekben [Simon, American Chemical Society Book of Abstracts, 182nd American Chemical Society Meeting (1981) ]. Jóllehet ezen gyógyászatilag hasznos anyagok szintézisét az idézett szabadalmi leírásokban közölt módszerekkel elvégezték, azonban kitermelésük, például az NPT 15392 kitermelése ezen módszerek felhasználásával nagyon nehézkes, költséges és időigényes volt. Az eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-hipoxantin előállítására szolgáló ismert eljárások [J. Amer. Chem. Soc. 83, 2680 (1961); 4 315 920 és 4 221 910 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások] lényege, hogy 3-amino-2-nonanolt 4,6-diklór-5- amino-pirimidinnel reagáltatnak, majd a kapott 4-klór-5-amino-6-(2-alkil-, illetve -hidroxi-alkilamino)-pirimidint például ortohangyasav-észterrel ciklizálják. A 4,6-diklór-5-amino-pirimidint 4,6-pirimidindiolból vagy 2,4,6-pirimidin-triolból állítják elő nagymértékű szelektivitást igénylő reakcióműveletekkel, több lépésben. A pirimidingyűrűn lévő hidroxilcsoportokat ugyanis az 5-helyzetben történő nitrálás után klóratomokra cserélik ki, majd a nitrocsoportot szelektíven redukálják, a 2,4,6-triklórszubsztituált pirimidint a 2-helyzetű klóratom eltávolítására szelektíven dehalogénezik és a 6-helyzetű klóratomot - szintén szelektív módszerrel - szubsztituált aminocsoportra cserélik. A szelektív reakcióknál elkerülhetetlen az izomerek képződése, tehát nehézkes elválasztási műveletek szükségesek, amelyek csak laboratóriumi körülmények között oldhatók meg, és a kitermelést jelentősen csökkentik. A 4,6-diklór-5-nitro-, illetve 2,4,6-triklór-5-nitropirimidin mérgező és allergiát előidéző anyagok, hasonlóképpen környezetet károsító anyag a 4,6- diklór-5-amino-pirimidin is. Eljárásunk szerint először az imidazolgyűrűt alakítjuk ki a [B] reakcióvázlaton bemutatott módon, majd a kapott új eritro-4-amino-3-(2-hidroxi-3- nonil)-imidazol-5-karboxamid gyűrű zárásával kapcsoljuk a pirimidingyürűt. Az eljárásban nincs szükség szelektiv reakciókra, a műveletek száma lényegesen kevesebb, nem képződnek veszélyes vegyületek, így az eljárás alkalmas ipari megvalósításhoz. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő - a képletben R jelentése rövidszénláncú, azaz 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil- vagy butil-csoport, és n értéke 1-től 5-ig terjedő egész szám. A találmány szerinti eljárás értelmében új kiindulási vegyület, a (lia) képletű eritro-4-amino-3-(2- hidroxi-3-nonil)-imidazol-5-karboxamid (NPT 15459 jelű vegyület) használható az NPT 15392 jelű vegyület előállítására, és (II) általános képletű homológjai használhatók NPT 15392 jelű vegyület megfelelő homológjainak és analógjainak előállítására. A találmány szerinti eljárás lényege, hogy (II) általános képletű eritro-4-amino-3-(2-hidroxi-3- alkil)-imidazol-karboxamidot - n értéke a fenti - kevés szénatomos ortoalkánkarbonsav kevés szénatomos trialkilészterével vagy hangyasavval ecetsavanhidrid jelenlétében reagáltatunk. Az (I) általános képletű vegyületek immunomodulátor és immunopotenciátor hatással rendelkeznek. Immunopotenciátor vagy immunomodulátor olyan anyag, amely vagy visszaállítja az elnyomott immunfunkciót vagy fokozza a normális immunfunkciót vagy mindkét hatást kifejti. Az immunfunkció a humorális (antitest-közvetített) immunitás, celluláris (thymocita-közvetített) immunitás vagy a makrofág és granulocita-közvetített ellenállás kifejlődése és kifejeződése. Ez logikailag magába foglalja az immunválasz kifejeződésében részt vevő sejtekre közvetlenül ható szereket vagy a sejten belüli vagy molekuláris mechanizmusokra ható szereket, amely mechanizmusok viszont az immunválaszban részt vevő sejtek funkciójának módosítására hatnak. Az immunfunkció fokozódása eredményeződhet egy ágensnek olyan hatásából, amely megszünteti az immunrendszerre gyakorolt endogén vagy exogén negatív visszacsatolásos befolyásokból eredő elfojtó mechanizmusokat. így az immunpotenciátoroknak különböző hatásmechanizmusuk van. A sejtre való hatás helyének különbözősége és az immunopotenciátorok hatása biokémiai mechanizmusának eltérése ellenére alkalmazásaik lényegében azonosak; azaz céljuk a gazdaszervezet ellenállóképességének fokozása. Az immunomodulátor hatás meghatározására szolgáló különböző eljárások a 0036077 számú, nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben találhatók. A (II) általános képletű kiindulási vegyület előállítását az eritro-4-amino-3-(2-hidroxi-3-nonil)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
