187580. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazino-kinolin-3-karbonsav származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó antibakteriális készítmények előállítására
1 187 580 2 megindult 160 g (VII) képletü malonsav-dietilészter, 100 ml abszolút etanol és 400 ml vízmentes éter elegyét adjuk hozzá. Heves forrás észlelhető. A reakció lefutása után az elegyet még 2 óra hosszat forraljuk, majd szárazjéggel és acetonnal — 5-10 °C hőmérsékletre lehűtjük; ezen a hőmérsékleten 227,5 g (IV) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoilkloridnak 100 ml abszolút éterrel készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 0— 5 “C hőmérsékleten egy óra hosszat kevertetjük, majd egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután jeges hűtés közben 400 ml jeges vizet és 25 ml koncentrált kénsavat adunk az elegyhez. A fázisokat elkülönítjük, majd a vizes fázist éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert vákuumban bepároljuk, Ily módon 349,5 g (VIII) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-malonsav-dietilésztert kapunk nyers termék formájában. 34.9 g (VIII) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoilmalonsav-dietilésztert 50 ml vízben emulgeálunk, majd ehhez 0,15 g p-toluol-szulfonsavat adunk. Keverés közben 3 óra hosszat forraljuk az elegyet, a lehűlt emulziót metilén-kloridda! többször extraháljuk ; az egyesített metilén-klorid-oldatokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vákuumban frakcionálva 21,8 g 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-ecetsavetilésztert kapunk; forráspont: 127-142 °C/0,09 mbar. 21,1 g (IX) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoilecetsav-etilésztert 16,61 g o-hangyasavas-etilésztert és 18,55 g ecetsavanhidridet 2 óra hosszat 150 °C hőmérsékleten forralunk. Ezt követően az illékony komponenseket vízsugárszivattyúval, majd ezután magas vákuumban 120 °C olajfürdőn ledesztilláljuk. 25,2 g nyers 2-(2,4-diklór-5-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-etilészter marad vissza. A kapott anyag tisztasága elegendő a további reakcióhoz. 24.9 g 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-etoxiakrilsav-etilésztert 80 ml etanolban oldunk, majd az oldatot jeges hűtés közepette 4,3 g ciklopropilaminnal hozzuk össze. Az exoterm reakció befejeződése után az elegyet még 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük ; az oldószert vákuumban bepároljuk, a maradékot ciklohexán és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. 22,9 g (VI) általános képletű 2-(2,4-diklór-5-fíuor-benzoiI)-3-ciklopropilamino-akrilsav-etil-észtert kapunk (R1 jelentése etilcsoport): op. : 89-90 °C). 31,9 g (VI) általános képletű 2-(2,4-diklór-5- fluor-benzoil)-3-ciklopropilamino-akrilsav-etil-észtert (R1 = etilcsoport) 100 ml vízmentes dioxánban oldunk, majd jeges hűtés és keverés közben részle- 5 lekben 3,44 g 80%-os nátrium-hidriddel reagálhatjuk. Ezt követően 30 percig szobahőmérsékleten, majd 2 óra hosszat visszafolyató hütő alkalmazásával keverjük az elegyet, majd a dioxánt vákuumban iedesztilláljuk. 40,3 g maradékot kapunk, ezt 150 10 ml vízben szuszpendáljuk ; 6,65 g kálium-hidroxidot adunk hozzá, majd 1,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A meleg oldatot szüljük, majd vízzel mossuk. Ezt követően félig koncentrált sósavval jeges hűtés közepette, az olda- 15 tot 1-2 pH-értékre állítjuk. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, vákuumban 100 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 27,7 g 7-klór-lciklopropiI-6-fiuor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk. (A (II) általános képletben R1 20 jelentése hidrogénatom). Op. : 234-237 °C. Szabadalmi igénypontok 30 2í> 1. Eljárás az (I) általános képletű l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazino-kinolin-3- karbonsav-származékok és e vegyületek gyógyászatiig megfelelő savaddíciós sóinak és hidrátjainak előállítására, a képletben R jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy ßhidroxietil-csoport, azzal jellemezve, hogy R1 helyében hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű 7-kIór-I-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsa- 35 vat piperazinnal, metil-, etil- vagy ß-hidroxi-etilpiperazinnal 20-200 °C hőmérsékleten reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá vagy hidráttá alakítjuk. 2. Eljárás antibakteriális hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, a képletben R jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy ßhidroxietil-csoport, gyógyászati szempontból elfogadható folyékony vagy szilárd vivőanyaggal és/vagy más ismert gyógyászati segédanyaggal való összekeverés útján orális, rektálís vagy parenterális beadásra alkalmas 50 készítménnyé alakítunk. 40 45 5 oldal rajz 4
