187575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienopiridinium-metil-csoporttal és furopiridinium-metil-csoporttal helyettesített cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 187 575 2 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(tieno[2,3-c]piridinium-6-il-metil)-3-ce-fem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(tieno[3,2-c]piridinium-5-il-metil)-3-ce-fem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(tieno[3,4-b]piridinium-4-il-metiI)-3-ce-fem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(tieno[3,4-c]piridinium-5-il-metil)-3-ce-fem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-karboxi-2-propil)-oxi-imino-acetamido]-3-(tieno[3,2-c]piridinium-5- ií-metil)-3-cefem-4-karboxilát, 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4-il)- 2-(2-karboxi-2-pro - pil)-oxi-imino-acetamido]-3-(tieno[3,2-b]piridinium-4- il-metil)-3-cefem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-karboxi-2-propil)-oxi-imino-acetamido]-3-(tieno[2,3-c]piridinium-6- il-metil)-3-cefem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-karboxi-2-propil)-oxi-imino-acetamido]-3-(tieno[3,4-b]piridinium-7- il-metil)-3-cefem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(4-metil-tieno[2,3-b]piridinium-7-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(7-metil-tieno[3,2-b]piridinium-4-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(2-etil-tieno[2,3-b]piridinium-7-il-metiI)-3-cefem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-etoxi-imino-acetamido]-3-(2,3-dibróm-tieno[2,3-b]piridinium-7-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(furo[2,3-c]piridinium-6-iI-metil)-3-ce-fem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(furo[3,2-c]piridinium-5-il-metil)-3-ce-fem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] - 3 - (furo[2,3 - b]piridinium - 7 - il- metil)- 3-cefem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(2-metil-furo[3,2-c]piridinium-5-il-metil)-3- cefem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(2,7-dimetil-furo[3,2-c]piridinium-5-ilmetil)-3-cefem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-karboxi-2-propil)-oxi-imino-acetamido]-3-(furo[3,2-c]piridinium-5- il-metil)-3-cefem-4-karboxilát, és a 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(furo[3,2-b]piridinium-4-il-metil)-3-ce-fem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-karboxi-2-pro-pil)-oxi-imino-acetamido]-3-(furo[3,2-b]piridinium-4- il-metil)-3-cefem-4-karboxilát, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-karboxi-2-propil)-oxi-imino-acetamido]-3-(2,4-dimetil-furo[2,3-b]piridinium-7-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát. A jelen találmány szerinti vegyületek előállítására használt tienopiridinvázas vegyületeket a (12), (13), (14), (15), (16) és (17) általános képletekkel jellemezhetjük, a vegyületek elnevezésénél a fenti altalános képletekben alkalmazott számozást használjuk. A tienopiridinvázas vegyületek ismertek vagy az irodalomból ismert módszerekkel előállíthatók. Klemm és munkatársai [J. Org. Chem., 34, [2] 347-353 (1969)] írták le a tieno[2,3-b]- és (3,2-b]piridinek előállítását; a tieno[3,4-b]- és [3,4-c]piridinek előállítására lásd Klemm és munkatársai, J. Heterocyclic Chem., 9, 843 (1972). A tieno[2,3-c]piridinek előállítása: Klemm és munkatársai, J. Heterocyclic Chem., 5, 883 (1969). A tieno[3,2- cjpiridinek előállítását S. Gronowitz és E. Sandberg [Arkiv Kérni, 32, 217 (1970)], továbbá Eloy és munkatársai [Bull. Soc. Chim. Belges, 79, 301 (1970)] írták le. A tieno[2,3-c]- és [3,2-c]piridinek előállítását J. P. Maffrand és F. Eloy [J. Heterocyclic Chem., 13, 1347 (1976) és Heterocyclic, 12, No. 11 (1979)] is leírták. A találmány szerinti vegyületek előállításához használt furopiridinvázas vegyületek ugyancsak ismertek, vagy önmagában ismert módszerekkel előállíthatók. A furopiridinvázas vegyületeket szemléltető (18), (19), (20) és (21) általános képletben feltüntettük a vegyületeink elnevezésében használt számozást is. A furo[3,2-c]piridineket F. Eloy és munkatársai [J. Hét. Chem., 8, 57-60 (1971)] módszerével állíthatjuk elő. A furo[2,3-b]piridineket és a furo[3,2-b] piridineket J. W. McFarland és munkatársai [J. Heterocyclic Chem., 8, 735—738 (1971) és S. Gronowitz és munkatársai [Acta Chemica Scandinavica, B-29, 233-238 (1975)] módszerével állítjuk elő. A furo[2,3-c]piridineket a megfelelő tieno[2,3-c] piridinek előállításának analógiájára is előállíthatjuk oly módon, hogy furán-3-aldehidet furán-3- akrilsavvá alakítunk, majd a savból trietil-amin jelenlétében klórhangyasav-etil-észterrel vegyes anhidridet képezünk, és ez utóbbit vízben nátriumaziddal a megfelelő savaziddá alakítjuk. Ezután a furán-3-akrilsav-azidot difenil-metánban tributilaminnal körülbelül 190 °C és körülbelül 210 °C közötti hőmérsékleten hevítjük, és így a (22) képletű furopiridonhoz jutunk. A furopiridont foszforoxikloriddal reagáltatva 7-klór-furo[2,3-c]piridint kapunk, majd ez utóbbit ecetsavban cinkkel végzett reduktív dehalogénezés útján a kívánt furo[2,3- cjpiridinhez jutunk. A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek széles spektrumú antibiotikumok, amelyek az emberekre és állatokra nézve patogén (kórokozó) mikroorganizmusok növekedését gátolják. így például e vegyületek hatékonyan gátolják a Staphylococcusok és Streptococcusok, valamint a Staphylococcusok penicillinre rezisztens törzsei növekedését. E vegyületek gátolják továbbá Gram-negatív baktériumok növekedését is, ilyenek például a Proteus-, Pseudomonas-, Enterobacter-, Escherichia coli-, Klebsiella-, Shigella-, Serratia- és Salmonellafajok. Azon (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése hidrogénatom, értékes köztitermékek, airint ezt az alábbiakban részletesen ismertetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
