187574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes 6'-/2-amino-2-/acil-oxi-fenil/-acetamido/-penám-3-karbomil-oximetil-penám-3-karboxilát-1,1-dioxid vegyületek előállítására
1 ,187 574 2 karbonil-oxi-metil-penam-3-karboxilát-1,1 -dioxid, 2,52 ml diizopropil-etil-amin és 30 ml diklór-metán oldatához keverés közben 0,388 ml izobutil-(klórformiát)-ot adunk. A reakcióelegyhez 10 perc keverés után mintegy 20 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk, a keverést 30 percig folytatjuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, és az oldatot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oídattal mossuk. A nátrium-szulfáton szárított oldatot vákuumban bepárolva 2,2 g habos anyagot kapunk. Ezt a terméket 75 g szilikagélen, 60 :40 diklór-metán/etil-acetát eluálóelegy alkalmazásával kromatografálva tisztítjuk. Az eljárással 1,4 g címben megadott vegyületet kapunk, mely habos anyag. 10. példa 6'-[2-( Benzil-oxi-karbonil-amino )-2-( 4-acetoxifenil ) -acetamido J-penam-3-karbonil-oxi-metilpenam-3-karboxilát-1,1-dioxid 50 ml diklór-metán és 2,23 g 6'-[2-(benzil-oxikarbonil-amino)-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-penam-3-karbonil-oxi-metil-penam-3-karboxilát-1,1-dioxid oldatához keverés közben 0,28 ml ecetsavanhidridet, majf 0,366 g 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Az eljárással 2,0 g címben megadott vegyületet kapunk, mely habos anyag. A termék NMR-spektruma (CDC13) a következő abszorpciókat mutatja : 1,35-1,60 (m, 12H), 2,25(s, 3H), 3,40 (d, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,56 (t, 1H), 5,04 (s, 2H), 5,20-5,60 (m, 3H), 5,80 (s, 2H), 6,12 (d, 1H), 6,48 (d, 2H), 7,24 (s, 4H) és 7,30 (d, 2H) ppm. 11. példa 6'-[ 2-Amino-2- ( 4-butiril-oxi-fenil) -acetamido ]penam-3-karbonil-oxi-metil-penam-3-karboxilát- 1 ,l-dioxid-4-toluolszulfonát 75 ml etil-acetátban oldott 7,1 g 6'-[2-(l-metil-2- metoxi-karbonil-vinil-amino)-2-(4-hidroxi-fenil)acetamido]-penam-3-karbonil-oxi-metil-penam-3- karboxilát-l,l-dioxidhoz keverés közben 1,22 g 4-dimetil-amino-piridint, majd 1,63 ml vajsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, és azután etil-acetáttal 125 ml-re hígítjuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A kapott oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd keverés közben 2 perc alatt 1,9 g 4-toluolszulfonsav-monohidrátból, 35 ml etil-acetátból és 1 ml vízből készített oldatot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük, majd a csapadékot szűrjük, etilacetáttal mossuk, és levegőn szárítjuk. A terméket dietil-éterrel eldörzsöljük, és tovább szárítjuk. Az eljárással 6,2 g címben megadott vegyületet kapunk. A termék NMR-spektruma (DMSO-d6) a következő abszorpciót mutatja: 1,03 (t, 2H), 1,3-1,9 (m, 14H), 2,33 (s, 3H), 2,4-2,8 (m, 2H), 3,1-3,9 (m, 2H), 4,46 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 5,06-5,3 (m, 2H), 5,4-5,66 (m, 2H), 5,93 (sz.s., 2H), 7,0-7,36 (m, 4H) és 7,4-7,66 (m, 4H) ppm. A termék IR-spektruma (nujol) 1790 cirT’-nél mutat abszorpciót. 1. előállítási példa 6'-[ 2-( l-Metil-2~metoxi-karbonil-vinil-amino)~2-( 4-hidroxi-fenil) -acetamido ]-penam-3-karboniloxi-metil-penam-3-karboxilàt-1,1-dioxid 300 ml diklór-metánba 41,9 g 6-[2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-penam-3-karbonsavtrihidrátot és 50 ml vizet adunk, és ezután a pH-t 40%-os vizes tetra-(n-butil)-ammónium-hidroxiddal 8,5 pH-ra beállítjuk. Ekkor három réteg képződik. A felső fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáttal telítjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot a középső és alsó fázissal egyesítjük, és a kapott elegyet vákuumban bepároljuk. A maradék olajos anyagot acetonnal eldörzsölve kristályosítjuk. Az eljárással 44,6 g tetra-(n-butil)-ammónium-6-[2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-penam-3-karboxilátot kapunk. Ezt a sót 150 ml metíl-aceto-acetáthoz adjuk, és a szuszpenziót 65 °C körüli hőmérsékleten addig melegítjük, míg tiszta oldatot nem kapunk. (8 perc). Az elegyet lehűlni hagyjuk és a kivált szilárd anyagot szűrjük, a kristályos anyagot metil-acetoacetáttal, majd dietil-éterrel mossuk. így 49,25 g tetra-(n-butil)-ammónium-6-[2-( 1 -metil-2-metoxikarbonil-vinil-amino)-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamidoj-penam-3-karboxilátot kapunk. Ez utóbbi 47,5 g termék és 250 ml dimetil-formamid elegyéhez 0 °C hőmérsékleten keverés közben, 20 perc alatt, 50 ml dimetil-formamidban oldott 18,26 g jód-metil-penam-3-karboxilát-l,l-dioxidot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 3 liter etil-acetátra öntjük, és a kivált csapadékot szűrjük, 100 ml etil-acetáttal mossuk, az egyesített etil-acetátos oldatot egymás után 4 x 500 ml sóoldattal, 4 x 500 ml vízzel és 2 x 500 ml sóoldí ttal mossuk. A nátrium-szulfáton szárított oldatot bepároljuk, és a maradékot 750 g szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk. A 2-5. frakciókat (mindegyik 250 ml) egyesítjük és betöményítjük, így 31,2 g címben megadott vegyületet kapunk. A termék NMR-spektruma (DMSO-d6, ‘H 100.1 MHz) következő abszorpciót mutatja: 1,37 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,14-3,82 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 4,42 (s, 1H), 4,44 (s, 1H ), 5,54 (s, 1H), 5,1-5,22 (m, 1H), 5,3-5,64 (m, 3H), 5,9 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 9,02 (d, 1H), 9,24 (d, 1H) és. 9,34-9,54 (sz.s., 1H) ppm. 2. előállítási példa 6'-[2-( Benzil-oxi-karbonil-amino ) -2- (4-hidroxifenil) -acetamido ]-penam-3-karbonil-oxi-metilpenam-3-karboxilát-1,1-dioxid 9,5 g tetra-(n-butil)-ammónium-6-[2-(benzil-oxikarbonil-amino)-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
