187568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil]azetidinek előállítására
1 187 568 2 fölé, és megsavanyítjuk. Elválasztás és a vizes réteg kétszeri etil-acetátos mosása után a szerves réteget telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és bepárolva 8,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. II. módszer: 11 g (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-benzil-észter (lásd 1 .C példa) 175 ml diklór-metánnal készített elegyét - 30 °C-ra hütjük. Keverés közben 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 7,7 g (klór-szulfonil)-izocianát-75 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az oldat hőmérsékletét hagyjuk 30 perc alatt 0 °C-ra emelkedni. Ezt követően a tiszta oldatot ismét - 30 °C-ra hűtjük, és 8,8 g bisz(trimetil-szilil)-amin 30 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük bele, miközben száraz nitrogéngázt vezetünk át a lombikon. A reakcióelegy hőmérsékletét 1 óra múlva hagyjuk - 15 °C-ra emelkedni, és további 30 percig itt tartjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 400 ml dietiléterrel eldörzsölve 16,6 g szilárd anyaghoz jutunk, amelyet további 20 ml dietil-éterrel mosunk. A dietil-éteres anyalúgból további 4,2 g másodterméket nyerünk. A 18,0 g nyersterméket körülbelül 20 g HP-20 gyantával együtt 30 ml vízben szuszpendáljuk, és az elegyet HP-20 gyantával töltött oszlopon kromatogra*áljuk; az eluálás a) 3 liter vízzel; b) 2,5 liter víz/aceton (8 : 2) eleggyel ; c) 4 liter víz/aceton (7 : 3) eleggyel; d) 6 liter víz/aceton (6 : 4) eleggyel. A d) frakcióból 6,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 150-152 °C. 21. példa: ( S)-3-[ ( tere-Butoxi-karbonil)-amino ]-2-oxo-l[ ( szulfamoil-amino )-karbonil]-azetidin-ammóniumsó. 5,1 g (S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2- oxo-azetidint (lásd 15.A példa) oldunk 160 ml acetonitril és 40 ml diklór-metán elegyében. Az oldathoz - 50 °C-on 15 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 5,4 g (klór-szulfonil)-izocianát 30 ml diklórmetánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 30 percig - 30 °C-on tartjuk. Utána - 10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten lassan hozzáadunk 64ml acetonitriles ammóniaoldatot, amely 2,4 g ammóniát tartalmaz. A cím szerinti vegyület szervetlen anyaggal együtt válik ki, és szűréssel 9,8 g nyersterméket kapunk. A szűrletből még 2,7 g nyersterméket nyerünk ki. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint mindkét frakció hasonló tisztaságú. Az egyesített anyagot 50 ml vízben oldjuk, híg vizes ammóniaoldattal 6,5-re állítjuk a pH-t, és HP-20 gyantán kromatografálva tisztítjuk eluálószerként vizet használva; 20 ml-es frakciókat szedünk. A 70-130. frakciók 2,7 g cím szerinti vegyületet tartalmaznak. 22. példa: (S)-3-A mino-2-oxo-l-[( szulfamoil-amino ) - karbonilj-azetidin belső só. I. módszer: 2 g (S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-oxo- 1 -[(szulfamoil-amino)-karbonilj-azetidin, ammóniumsót (lásd 21. példa) adunk 0 °C-on 50 ml trifluor-ecetsavhoz. Az oldatot 0°C-on 10 percig, és utána 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, szárazra pároljuk, és a maradékot dietil-éterrel kezelve 2,1 g cím szerinti vegyület trifluor-ecetsavas sóját kapjuk, amely ammónium-(trifluor-acetát)-tal szennyezett. A cím szerinti vegyület fenti trifluorecetsavas sójából l,6g-ot 25 ml acetonitrilben szuszpendálunk. Hozzáadunk 6 ml bisz(trimetilszilil)-acetamidot, mire tiszta oldatot kapunk, amelyből 5 ml metanol hozzáadására 0,58 g cim szerinti vegyület válik ki. II. módszer: 1,87 g (S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2- oxo-azetidint (lásd 15.A példa) oldunk 50 ml diklór-metán/acetonitril (4: 1) elegyben, és lehűtjük — 20 °C-ra. Cseppenként hozzáadunk 1,42 g (klórszu!fonil)-izocianátot 15 ml diklór-metánban oldva. Keverjük 3 órán át, és hozzáadjuk 1,9 g N(trimetil-szilil)-terc-butil-karbamát 20 ml diklór-metánnal készített oldatát, és az elegyet 0 °C- on 10 órát keverjük. Ezután az oldószereket eldesztilláljuk, és a maradékot dietil-éter/petroléter (3 : 1) eleggyel kezelve 2 g nyers (S)-3-[(terc-butoxikarbonil)-amino]-2-oxo-1 -{[(terc-butoxi-karbonil)amino]-karbonil}-azetidint kapunk kristályos anyagként. Ezt 90 percig keverjük -10°C-on 20 ml trifluor-ecetsav/anizol (4 : 1) elegyben. A reakcióoldatot utána 200 ml dietil-éterbe öntjük; 2,3 g szilárd anyag válik ki, amit megszárítunk. Ezt a szilárd anyagot vízmentes acetonitrilben szuszpendáljuk, és 3 g monoszilil-trifluor-acetamid hozzáadása után tiszta oldatot kapunk. Ehhez az oldathoz 6 ml metanolt adunk. A cím szerinti vegyület rögtön kiválik az oldatból, így 0,76 g terméket kapunk. 23. példa : [3S(Z) ]-3-{[ (2-Amino-4-tiazolil) -a-(metoxiiminoj-acetil]-amino}-2~oxo-l-[ ( szulfamoilamino ) -karbonil]-azetidin-nátriumsó. (S)-3-Amino-2-oxo-1 -[(szulfamoil-amino)karbonilj-azetidint [lásd a 22. példát, vagy 4,8 g (S)-3-[(benziIoxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 -[(szulfamoil-amino)-karbonil]-azetidin 2,5 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor alkalmazásával végzett hidrogénezésével állítjuk elő] acilezünk 4,22 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)ecetsav 100 ml dimetil-fomiamiddal készített oldatának, 3,46 g diciklohexil-karbodiimid 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatának és 0,5 g hidroxi-benztriazolnak a felhasználásával. A szobahőmérsékleten 2,5 óra keverés után kivált diciklohe-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
