187568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil]azetidinek előállítására
1 187 568 2 13. példa: {3S-[ 3a(Z) ,4f>]}~3~{('( 2-Amino-4-tiazolil)-a-{[ 2- ( difenil-metoxi ) -1,1 -dimetil-2-oxoetoxi]-imino ) }acetil]-amino }-4-metil-2-oxo-l-[ ( metánszulfonilamino)-karbonil]-azetidin. . 0,167 g [3S-(3ct,4ß)]-3-amino-4-metil-2-oxo-l[(metánszulfoniI-amino)-karbonil]-azetidin-(trifluor-acetát) sót (lásd 11. példa) oldunk 1,5 ml vízmentes dimetil-formamidban és 0,35 ml vízmentes trietil-amin hozzáadása után száraz nitrogéngáz alatt —25 °C-on keverjük. Ehhez az oldathoz fecskendővel hozzáadjuk azt a vegyes anhidrid oldatot, amelyet 0,220 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-ct-{[2-(difenil-metoxi)-1,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino}-ecetsav, 0,126 ml vízmentes trietil-amin és 0,155 ml (0,75 mmól) difenil-klór-foszfát 1,5 ml vízmentes dimetil-formamidba való egymásutáni beadagolásával, és - 25 °C-on nitrogéngáz alatt 50 percig tartó keverésével állítunk elő. A kapott reakcióelegyet - 25 °C-on 2,5 órát keverjük száraz nitrogéngáz alatt. Utána 6 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú káliumdihidrogén-foszfát pufferba öntjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát/víz eleggyel oldjuk, híg sósavoldattal pH 2,5-re savanyítjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, és szilikagélen etil-acetát/metanol (4:1) elegyben vékonyrétegkromatografálva tisztítjuk. Az eluált terméket etil-acetát/víz eleggyel pH 2,5-ön oldjuk. A szerves réteget vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk, így 0,152 g kívánt terméket kapunk. 14. példa: {3S-[3a(Z) ,4$] }-3-[ {( 2-Amino-4-íiazolil) -a-f ( 1- karboxi-l-metil-etoxi)-imino ]-acetil}- amino ]-4- metil-2-oxo-1-[ (metilszulfonil-amino) -karbonil]azetidin-dikáliumsó. 0,152 g j3S-[3a(Z),4ß]}-3-{[(2-amino-4-tiazolil)a-{[2-(difenil-metoxi)-l,l-dimetil-2-oxo-etoxi]imino}-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-l-[(metilszulfonil-amino)-karbonil]-azetidint (lásd 13. példa) oldunk vízmentes diklór-metánban. Hozzáadunk 0,135 ml anizolt és Imi trifluor-ecetsavat, és az oldatot jeges fürdőben száraz nitrogéngáz alatt 1,5 órát keverjük. Utána a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot vízmentes acetonitrillel négyszer egymás után vákuumban szárazra párolva szabadítjuk meg a trifluor-ecetsav és az anizol maradékától. A maradékot etil-acetát/víz eleggyel és 2 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén pufferral oldjuk. Ezt híg kálium-hidroxid oldattal pH 6,5-re állítjuk, és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A vizes réteget vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 110 ml HP-20 gyantán vízzel kromatografálva tisztítjuk. A terméket vízből liofilizálva 0,082 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 240 °C (bomlás), összegképlet : C,5Hi8N608S2K2 • 2H20. 15. példa: (S)-3-[ ( tere-Butoxi-karbonil)-amim ]-l-[( metilszulfonil-amino )-tiokarbonilJ-2-oxo-azetidin. A) (S)-3~[(tere-Butoxi-karbonil)-amim]-2-oxoazetidin. 21,77 g (S)-3-amino-2-azetidinont (lásd 4.A példa) és 30 g trietil-amint oldunk 200 ml terc-butanol/tetrahidrofurán (9 : 1) elegyben. Hozzácsepegtetjük 0 °C-on 37 g di(terc-butíI)-dikarbonát 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát; körülbelül 16 óra keverés után a reakció teljesen végbemegy. Az oldószereket eldesztilláljuk, és a maradékot etilacetátban oldjuk. Vizes citromsavoldattal és vízzel végzett extrakció után a szerves fázisból 25,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. B) (S)-3-[(tere-Butoxi-karbonil)-amino ]-2-oxol-[( metilszulfonil- amino ) - tiokarbonil]-azetidin. 9,25 ml 1,35 mólos ciklohexános szek-butil-lítium oldatot adunk keverés közben -75°C-on nitrogéngáz alatt 2,33 g (S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)amino]-2-oxo-azetidin 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. Az elegyhez 2 perc keverés után 1,75 ml metilszulfonil-izotiocianátot adunk, és az oldatot - 75 °C-on 25 percig keverjük, majd 125 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-díhidrogén-foszfát puíferba öntjük. Etil-acetátot és vizet adunk hozzá, és a pH-t 3 n sósavoldattal 2,5-re állítjuk. Az etil-acetátos réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és bepárolva 3,69 g maradékot kapunk, amelyet etii-acetátból átkristályosítunk, így 2,04 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ennek egy részét etil-acetátból átkristályosítva 181 °C olvadáspontú (bomlás) kristályokat kapunk. összegképlet: C10H17N3O5S2. 16. példa : (S) -3-Amino-2-oxo-l-f ( metilszulfonil-amino ) - tiokarbonil ]-azetidin-] trifluor-acélát) só. 0,323 g (S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2- oxo-1 -[(metílszulfonil-amino)-tiokarbonil]-azetidint 0-5 °C-on nitrogéngáz alatt 50 percig keverünk 3 ml trifluor-ecetsawal. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradék acetonitrillel négyszer egymás után végzett bepárlás után jutunk a kívánt sóhoz. 17. példa: [3S(Z)]-3-{[ (2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxiimino )-acetil}-amim }-2-oxo-1-[ ( metilszulfonilamino)-tiokarbonil]-azetidin, káliumsó. 0,162 ml trietil-amint adunk szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt 0,201 g (Z)-2-(amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav 3 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához. Az elegyet 2 perc keverés után - 25 “C-ra hűtjük, és 0,208 ml (0,001 mól) difenil-klór-foszfátot adunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
