187568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil]azetidinek előállítására
1 187 568 2 da) oldunk 10 ml dimetil-formamidban, és hozzáadjuk 0,6 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxiimino)-ecetsav, 0,49 g diciklohexil-karbodiimid és 0,06 g N-hidroxi-benztriazol 20 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez, és szobahőmérsékleten keverjük. Az átalakulás 2 óra alatt végbemegy. A diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel kezelve 1,3 g szilárd anyaghoz jutunk. A szilárd anyagot 15 ml viz és 15 ml aceton elegyében oldjuk, és a pH-t nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 6,5-re állítjuk. Az acetont ledesztilláljuk, a vizes fázisból 0,5 g cím szerinti vegyület válik ki, amelynek olvadáspontja 221 °C (bomlás). 41. példa: [3S(Z)]-(2~Amino-4~tiazolil)-a-(metoxi~imino)N-{l-[ {[ (dimetil-amino)-szulfonil]-aminoj-tiokarbonil]~2-oxo-3-azetidinil}-acetamid. A) (S)-3-[(tere-Butoxi-karbonil)-amino]-1- [ {[ ( dimetil-amino) -szulfonil]-aminoj-tiokarbonil}- 2-oxo-azelidin. 0,93 g (0,005 mól) (S)-3-[(terc-Butoxi-karbonil)amino]-2-oxo-azetidint oldunk 0 °C-on 20 ml vízmentes acetonitrilben. Az oldathoz 1,09 ml (0,01 mól) [(dimetil-amino)-szulfonil]-izocianátot csepegtetünk, és a reakcióelegyet 3 órát 0 °C-on és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 10 ml 0,5 n 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát oldatot és 5 ml vizet adunk. A pH-t 1 n sósavoldattal 2,8-ra állítjuk, és a terméket 3 x 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vákuumban bepároljuk, és a terméket metanolból kristályosítva 0,76 g anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 184 °C (bomlás). B) (S)-3-Amino-1[{[(dimetil-amino)-szulfonilJ- aminoj-tiokarbonil]-2-oxo-azetidin-trifluor-ecetsavas só. 0,352 g (0,001 mól) fenti tiokarbonil-azetidint oldunk 3 ml trifluor-ecetsavban, és 0 °C-on 2 órát keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot acetonitrillel háromszor szárazra párolva a kívánt terméket kapjuk. C) [3S(Z)]-(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxiimino)-N-{l-[ {[( dimetil-amino) -szulfonil] - amino }-tiokarbonil ]-2-oxo-3-azetidinil}-acetamidkáliumsó. 0,266 g (0,001 mól) (2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav 3 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához nitrogéngáz alatt 0,153 ml (0,0011 mól) trietil-amint adunk. Az oldatot lehűtjük - 25 °C-ra, és 0,207 ml (0,001 mól) difenil-klór-foszfátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át - 25 °C-on keverjük. A fenti nyers trifluor-ecetsavas sót és 0,7 ml trietil-amint oldunk 3 ml dimetil-formamidban. Az előbbi vegyes anhidridet fecskendővel hozzáadjuk ehhez az oldathoz - 50 °C és - 25 °C közötti hőmérsékleten. Az oldatot 3 óra múlva 12 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát pufferba öntjük, és a pH-t híg kálium-hidroxid oldattal 7,8-ra állítjuk. A dimetil-formamidot és vizet vákuumban ledesztilláljuk, és a párlási maradékot 20 ml vízben oldjuk, majd etil-acetáttal mossuk. A vizes oldatot pH 2,8-ra savanyítjuk, és a terméket kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az etil-acetátos oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket kétszer 60 ml HP-20 gyantán kétszer kromatografálva tisztítjuk eluálószerként vizet használva. A terméket tartalmazó (Rydon pozitív) vizes frakciókat liofilizálva 0,109 g analitikai tisztaságú terméket kapunk 4 órán át 45 °C-on 1 Hgmm nyomáson végzett szárítás után, amelynek olvadáspontja 204-208 °C (bomlás). 42. példa : f 3S( R) ]-4-Etil-N-[ {.2-[ {l-[ (metánszulfonilatnino)-karboml]-2-oxo-3-azetidinil}-amino]-2- oxo-1 fenil-etilj-amino-karbonil]-2,3-dioxo-piperazin-nátriumsó. A 7. példa szerinti eljárásban használt feniiacetil-kloridot (R)-a-[(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinil)-karbonil-amino]-fenil-acetil-kloriddal helyettesítve a cím szerinti terméket kapjuk amorf szilárd anyagként, amely 181-185 °C olvadáspontú nátriumsó. 43. példa: {2S-[(2a3$(R)]}-4-Etil-N-[{2-metil~l-[ (metánszulfonil-amino ) -karbonil]-4-oxo-3-azetidiniljumino]-2-oxo-1-fenil-etilj-amino-karbonil ]-2,3 dioxo-piperazin. A 7. példa szerinti eljárásban (R)-a-[(4-etil-2,3- dioxo-l-piperazinil)-karbonil-amino]-fenil-ecetsavat és {3S-3a,4ß]}-3-amino-4-metil-N-[(metänszulfonil-amino)-karbonil]-2-oxo-azetidint (a 11. példából) reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk 170 °C (bomlás) olvadáspontú szilárd nátriumsóként. 44-, példa : [3S(R) ]-3-[ ( a-Amino-fenil-acetil) -amino J-N[ ( metánszulfonil-amino)-karbonil)-2-azetidin. A 12. példában használt (2-amino-4-tiazolil)-a(metoxi-imino)-ecetsavat a-amino-fenil-ecetsavval helyettesítve a cím szerinti terméket kapjuk 149 °C olvadáspontú (bomlás) trifluor-ecetsavas sóként. 45. példa: [3S(Z)]-( 2-Amino~4-tiazolil)-a( metoxi-imino ) - N- {!-[ {[ ( 4-amino-fenil ) -szulfonil ]-amino l-karhonil]-2-oxo-3-azetidinil}-acetamid. A 12. példa szerinti eljárásban használt karbamoil-azetidin-származékot (S)-3-amino-N-í[(4-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
