187568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil]azetidinek előállítására
1 187 568 2 A találmány tárgya eljárás ß-laktäm típusú antibiotikumok egy új családjának előállítására. Megállapítottuk, hogy a ß-laktäm mag biológiailag aktiválható a magban lévő nitrogénatomhoz kapcsolódó (a) általános képletű szubsztituenssel. Az 1-helyzetben (a) általános képletű szubsztituenst és a 3-helyzetben valamilyen acil-aminoszubsztituenset tartalmazó ß-laktämok (és ezek sói) egy sor gram-negativ és gram-pozitív baktérium ellen hatásosak. A találmány szerinti ß-laktäm típusú antibiotikumok új családjának tagjait az I általános képlettel szemléltetjük. Az előbb leírt, az 1-helyzetben (a) általános képletű szubsztituenst és a 3-helyzetben valamilyen acil-amino-szubsztituenst tartalmazó ß-laktämokon kívül a jelen találmány az 1-helyzetben (a) általános képletű szubsztituenst és a 3-helyzetben amino-szubsztituenst tartalmazó II általános képletű ß-laktämokra is vonatkozik, Ezek a vegyületek a megfelelő 3-(acil-amino)-származékok előállítására használható intermedierek. Az I általános képletben - és a találmány további leírása során - használt jelölések jelentése a következő: R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, aminocsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, imidazolilcsoport, adott esetben 4-helyzetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített dioxo-piperazinilcsoport, oxopirrolidinilcsoport, adott esetben 3-helyzetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal, (1-4) szénatomos alkoxi)-karbonilamino-csoporttal, aminocsoporttal, 1-5 szénatomos alkilidén-, fenil-( 1—4 szénatomos alkilidén)-amino-csoporttal, 1^4 szénatomos alkil-szulfonil- vagy amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített oxo-imidazolidin-l-il-csoport vagy —NRaRb általános képletű csoport, amelyben Ra és Rb jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egyikük hidrogénatom és a másik feniI-(l-4 szénatomos alkoxi)-, amino-, (1^4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, (2-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-, karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l-5 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-, 2-oxo-imidazolidin-l-il-(l-4 szénatomos alkil)-, (1^4 szénatomos alkil)karbonil-amino-(l-4 szénatomos alkil)-, piridil-, tiazolil-, tiadiazolil-, 2-oxo-oxazolidinilvagy 2-oxo-imidazolidinil-csoport ; R, jelentése hidrogénatom vagy a megfelelő karbonsavból száramzó 2-6 szénatomos alkoxikarbonil-, fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport, adott esetben alfa-helyzetben hidroxil-, amino-, karboxil-, karbamoilkarbonil-amino-, 4-(l—4 szénatomos alkil)-2,3-dioxo-piperazin-l-il-karbonil-aminovagy 1 -(furil-metilén-imino)-imidazolidin-2- on-3-il-karbonil-amino-csoporttal helyettesített fenil-(2-4 szénatomos alkanoil)-csoport, adott esetben a hidroxil-csoporton 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, halogén-(l-5 szénatomos alkil)-csoporttal, karboxi-(l-5 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített a(hidroxi-imino)-amino-tiazolil-acetil-csoport, dihalogén-piridil-tio-acetil-csoport és a[(l-4 szénatomos alkoxi)-imino]-amino-tiadiazoIidinil-acetil-csoport közül kiválasztott acilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport és Z jelentése oxigén- vagy kénatom. A találmány szerinti vegyületek különböző szervetlen és szerves bázisokkal bázisos sókat képeznek, amelyek szintén a jelen találmány körébe tartoznak. Ilyen sók az ammóniumsók, alkálifémsók, alkáliföldfémsók, szerves bázisokkal, például diciklohexil-aminnal, N,N'-dibenzil-etilén-diaminnal (benzathinnal), N-metil-D-glükaminnal, hidrabaminnal [N,N'-bisz(dehidroabietil)-etilén-diaminnal] és hasonlókkal képzett sók. A gyógyszerészetileg elfogadható sók az előnyösek, bár más sók is használhatók, például a termék elkülönítésénél vagy tisztításánál. A találmány szerinti vegyületek közül számos kristályosítható vagy átkristályosítható vizet tartalmazó oldószerekből. Ilyen esetekben kristályvizes formák képződhetnek. A jelen találmány oltalmi köre kiterjed a sztöchiometrikus hidrátokra, valamint a különböző mennyiségű vizet tartalmazó vegyületekre is, amelyeket például liofilizálással állíthatunk elő. Az 1-helyzetben (a) általános képletű szubsztituenssel és 3-helyzetben amino- vagy acil-aminoszubsztituenssel rendelkező ß-laktämok legalább egy királis centrumot tartalmaznak - ez a szénatom (a ß-laktäm mag 3-helyzetében), amelyhez az amino- vagy acil-amino-szubsztituens kapcsolódik. A jelen találmány olyan ß-laktämokra vonatkozik, amelyeket az előbbiekben írtunk le, ahol a ßlaktám mag 3-helyzetében lévő királis centrum sztereokémiája azonos a természetesen előforduló penicillinek (például G penicillin) 6-helyzetében lévő szénatom konfigurációjával és a természetesen előforduló cefaminok (például cefamin C) 7-helyzetében lévő szénatom konfigurációjával. Az előnyös 1 és II általános képletű ß-laktämokra tekintettel a szerkezeti képleteket úgy rajzoltuk meg, hogy mutassák a 3-helyzetben lévő királis centrumnál a sztereokémia állását. A találmány oltalmi körébe tartoznak a racém keverékek is, amelyek az előbb leírt ß-laktämokat tartalmazzák. A ß-laktäm mag 1-helyzetében (a) általános képletű szubsztituenst és a ß-laktäm mag 3-helyzetében acil-amino-szubsztituenst tartalmazó ß-laktämok és ezek sói egy sor Gram-negativ és Gram-pozitív mikroorganizmussal szemben hatásosak. A vegyületek különösen hatásosak egy sor aerob Gramnegativ mikroorganizmus, például Escherichia coli törzsek, Klebsiella sp., Proteus sp., Enterobacter sp., Serratia marcescens és Pseudomonas aeruginosa ellen. A vegyületek jó stabilitást mutatnak ß-laktamäzokkal szemben, például olyan enzimek-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
