187566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos guanidin-származékok előállítására
1 187 566 2 Az előző bekezdés szerint előállított 3,5-dihidroxi-4-[3-(3-nitro-pirazol-l-il)-propil]-pirazolt a 9. példa 3. és 4. részében ismertetett eljárással analóg módon 3,5-dihidroxi-4{3-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/tioureido)-pirazol-1 -il]-propil}-pirazollá alakítjuk, op.: 186-189°C. 12. példa Dózisegységenként 50 mg 4-{4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-butil}-imidazolt tartalmazó drazsékat állítunk elő a következő komponensekből ; a) Drazsémag mg/drazsé Hatóanyag 50 Laktóz 218,5 Kalcium-karboxi-metil-cellulóz 22,5 Polí(viniI-pirrolidon) 6,0 Magnézium-sztearát 3,0 b) Bevonat mg/drazsé Hidroxipropil-metil-cellulóz 4,5 Poli(etilén-glikol) 0,9 Titán-dioxid 1,35 A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és a kalcium-karboxi-metil-cellulózzal, és a keveréket a poli(vinil-pirrolidon) vizes oldatával összegyúrjuk. A masszát granuláljuk, és a granulátumot szárítjuk. A száraz granulátumot összekeverjük a magnézium-sztearáttal, és a keveréket drazsémagokká préseljük. A drazsémagokra filmbevonással, vizes vagy szerves oldószeres szuszpenzió formájában visszük fel a fenti összetételű bevonatot. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű biciklikus guanidin-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletben R1 jelentése adott esetben 2-4 halogénatommal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, amelyben a halogén-szubsztituens a nitrogénatommal szomszédos szénatom kivételével bármely szénatomhoz kapcsolódhat; X gyűrű jelentése pirimidinil- vagy pirazolilcsoport; Z jelentése szénatom vagy nitrogénatom ; A jelentése adott esetben egy vagy két oxigénatommal és/vagy kénatommal megszakított 1-8 szénatomos alkiléncsoport, azzal a feltétellel, hogy két, szénhidrogéncsoporttól eltérő láncmegszakító atom - azaz oxigén- és/vagy kénatom - közvetlenül nem kapcsolódhat egymáshoz; Y gyűrű jelentése (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (XII), (XIV), (XV), (XVI) vagy (XVII) általános képletű csoport vagy 4-pirazolilcsoport, ahol R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, halogénatom, metil- vagy hidroxilcsoport, azzal a feltétellel, hogy a (IX) általános képletű csoportban R5 és R6 közül az egyik hidrogénatomot képvisel. azzal jellemezve, hogy a) az X gyűrűhöz kapcsolódó guanidinocsoport kialakítása céljából valamely (XXVIII) általános képletű tiokarbamid-származékot (mely képletben R1, X, Z, A és Y jelentése a tárgyi körben megadott) vagy S-(l-6 szénatomos alkil)-származékát - előnyösen S-metil-származékát vagy S- benzil-származékát vagy sóját ammóniával reagáltatjuk; vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben az —A— csoportba oxigénatom vagy kénatom ékelődik be, valamely (XIX) vagy (XX) általános képletű vegyületet egy (XXI), illetve (XXII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben R1, Z, X és az Y gyűrű jelentése a tárgyi körben megadott ; G oxigénatomot vagy kénatomot jelent ; R9 kilépő csoportot képvisel; és A1 és A2 az —A— csoport maradékát jelenti, a vegyértékkötést is beleértve, mimellett az A1—G—A2 csoport —A— fenti jelentésének felel meg; vagy c) az Y gyűrű helyén helyettesítetlen imidazolgyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (XXXII) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, X, Z és A jelentése a tárgyi körben megadott) egy (XXIII) általános képletű izonitrillel reagáltatunk (ahol R10 jelentése fenil- vagy p-tolil-csoport), majd a kénatomot Raney-nikkellel eltávolítjuk ; majd kívánt esetben egy, az a)-c) eljárások bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk vagy egy (I) általános képletű bázist savaddíciós sójából felszabadítjuk. (Elsőbbség: 1981. március 18.). 2. Eljárás (I) általános képletű biciklikus guanidín-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletben Z jelentése nitrogénatom és R1, X, A és Y jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott ), azzal jellemezve, hogy valamely (XXIV) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 és X jelentése a tárgyi körben megadott) valamely (XXV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben A és Y jelentése a tárgyi körben megadott és R9 kilépő csoportot képvisel), majd kívánt esetben az ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítjuk vagy az (I) általános képletű bázist sójából felszabadítjuk. (Elsőbbség: 1982. március 17.) 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, Z, A és az X és Y gyűrű jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot szokásos gyógyászati inert hígító-, hordozó- és/vagy egyéb sebédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1981. március 18.) 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, Z, A és az X és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
