187566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos guanidin-származékok előállítására
1 187 566 2 A találmány tárgya eljárás hisztamin H-2 antagonista és gyomorsav-szekréciót gátló hatással rendelkező, új biciklusos guanidin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismert, hogy a melegvérűek szervezetében előforduló hisztamin hatásán2K kifejtése során különféle specifikus receptorokhoz kapcsolódik. E specifikus receptorok egyikét H-l receptornak nevezik [Ash és Schild: Brit. J. Pharmac. 27, 427 (1966)]. A hisztamin és a H-l receptor kölcsönhatása az úgynevezett klasszikus „antihisztamin-hatóanyagokkal”, például mepyraminnal gátolható. A H-2 néven ismert másik specifikus receptor [Black és munkatársai: Nature 236, 385 (1972)] és a hisztamin kölcsönhatásának gátlására például a cimetidin és a hasonló gyógyhatású anyagok alkalmasak. Ismert az is, hogy a hisztamin és a H-2 receptor kölcsönhatásának gátlása többek között a gyomorsav-szekréció gátlásához vezet; ennek megfelelően a hisztamin H-2 antagonista hatású anyagok a gyógyászatban a gyomorfekély és a túlzott gyomorsav-termelés által okozott egyéb rendellenességek kezelésére használhatók fel. A 2 001 624 sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentés, valamint a 6286, 6679, 30 092, 45 155 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentések hisztamin H-2 receptor antagonista hatással rendelkező guanidino-heterociklusos vegyületeket ismertetnek, amelyek oldalláncához módosított guanidinvégcsoport kapcsolódik. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy ha ezekben a vegyületekben a módosított guanidinocsoportot az oldallánchoz szénatomon keresztül kapcsolódó, nitrogéntartalmú heterociklusos csoportra cseréljük, olyan vegyületekhez jutunk, amelyek igen erős hisztamin H-2 antagonista hatással rendelkeznek. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű biciklusos guanidin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására - a képletben R1 jelentése adott esetben 2-4 halogénatommal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, amelyben a halogén-szubsztituens a nitrogénatommal szomszédos szénatom kivételével bármely szénatomhoz kapcsolódhat; X gyűrű jelentése pirimidinil- vagy pirazolilcsoport; Z jelentése szénatom vagy nitrogénatom ; A jelentése adott esetben egy vagy két oxigénatommal és/vagy kénatommal megszakított 1-8 szénatomos alkiléncsoport, azzal a feltétellel, hogy két, szénhidrogén-csoporttól eltérő láncmegszakító atom - azaz oxigénés/vagy kénatom - közvetlenül nem kapcsolódhat egymáshoz; Y gyűrű jelentése (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (XII), (XIV), (XV), (XVI) vagy (XVII) általános képletű csoport vagy 4-pirazoiilcsoport, ahol Rs, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom , halogénatom, metil- vagy hidroxilcsoport, azzal a feltétellel, hogy a (IX) általános képletű csoportban R5 és R6 közül az tgyik hidrogénatomot képvisel. A leírásban szereplő képletekben az X gyűrűhöz kapcsolódó oldalláncokban a kettőskötéseket meghatározott helyzetekben tüntettük fel; ezek a vegyületek azonban különféle tautomer módosulatok formájában is létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges tautomer módosulatának előállítására kiterjed. Ha az Y gyűrűhöz hidroxilcsoport kapcsolódik, a vegyület a tautomer keto-formában is létezhet. Amennyiben A egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált alkiléncsoportot jelent, az (I) általános képletű vegyületek rendszerint legalább egy aszimmetriacentrumot is tartalmaznak, azaz legalább két enantiömer formájában képződhetnek. Az egyedi enantiomerek biológiai hatása eltérhet egymástól. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek racemátjainak, valamint minden olyan enantiomerjének, diasztereomerjének és más izomerjének előállítására kiterjed, amelyek a korábban meghatározott biológiai aktivitással rendelkeznek. R1 halogénatommal szubsztituált alkilcsoportként például 2,2,2-trifluor-etil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2-klór-2,2-difluor-etil-, 2,2-diklór-2-fluor-etil-, 2- bróm-2,2-difluor-etil-, 2,2-dibróm-2-fluor-etil-, 2- fluor-etil-, 2-klór-etil-, 2,2-diîluor-etil-, 2,2-diklóretil-, 2-klór-2-fiuor-etil-, ' 2-bróm-2-fiuor-etil-, 2,2,3,3-tetrafluor-propil- vagy 1,3-difluor-izopropil-csoportot jelenthet. R1 alkilcsoportként például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoportot képviselhet. Az X gyűrű pirazolil- vagy pirimidinil-gyürű lehet. Az —A— csoport például trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, tio-etilén-, tio-trimetilén-, tiotetrametilén-, tio-pentametilén-, oxi-etilén-, oxitrimetilén-, oxi-tetrametilén-, metilén-tio-metilén-, metilén-tio-etilén-, metilén-tio-propilén-, metilénoxi-metilén-, metilén-oxi-etilén-, etilén-oxi-etilén-, oxi-2-metil-etilén-, tío-propilén-tio-metilén-, tetrametilén-oxi-, oxi-propilén-oxi-, oxi-etilén-oxi-metilén-, oxi-etilén-tio- vagy oxi-propilén-tio-csoport lehet. Ezeket a csoportokat az X gyűrűtől kiindulva és az Y gyűrű felé haladva neveztük meg; így például ha az —A— csoport tio-trimetilén-csoportot jelent, az (I) általános képletű vegyület a (III) általános képletű molekularészt tartalmazza. Az Y gyűrűhöz adott esetben kapcsolódó szubsztituens például fíuoratom, klóratom, brómatom vagy hidroxil- vagy metilcsoport lehet. Az Y gyűrű valamely (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (XII), (XIV), (XV), (XVI) vagy (XVII) általános képletű csoport vagy 4-pirazolil-csoport lehet. A felsorolt képletekben előnyösen R5 hidrogénatomot jelent, Re hidrogénatomot jelent, R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R8 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom (például klór- vagy brómatom). Előnyöseknek bizonyultak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben (1) az Y gyűrű (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) vagy (XII) általános képletű csoportot jelent, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
