187565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidinszármazékok előállítására
400 mg transz-6-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-hex-5-én-nitril 2 ml tömény kénsavval készített oldatát 18 órán át 20 °C-on tartjuk, majd telített, vizes nátrium-karbonátoldatba csepegtetjük. Az elegyet kétszer 15 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Olajos maradékként transz-6-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-hex-5-én-amidot kapunk. A terméket acetonos közegben maleátjává alakítjuk. 205 mg (36%) sót kapunk; op. : 177-179°C. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 50 ml tiofénol 400 ml 2,5 mólos vizes nátriumhidroxid-oldattal készített oldatához keverés közben, nitrogén-atmoszférában, 20°C-on 63 g klóracetamidin-hidroklorid 250 ml vízzel készített oldatát adjuk. A kivált szilárd anyagot elkülönítjük, az oldószert kipréseljük belőle, majd etil-acetátban oldjuk, és az etil-acetátot lepároljuk. A szilárd anyagot ismét etil-acetátban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz sósavval telített etil-acetátot adunk, és az elegyet 30 percig keverjük. A kivált feniltio-acetamídin-hidrokloridot leszűrjük, éterrel mossuk, és közvetlenül felhasználjuk a következő műveletben. 10 g fenjltio-acetamidin-hidroklorid, 8,75 g 2- klór-akrilnitril, 27,5 ml trietil-amin és 75 ml etanol elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és 1 n vizes sósavoldat között megoszlatjuk. A vizes extraktumot meglúgosítjuk, háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 4-Amino-2-feniítio-metilpirimidint tartalmazó vörös olajat kapunk. 15 g így kapott nyers 4-amino-2-feniltio-metilpirimidin, 150 ml metanol és 100 ml víz elegyéhez 60 °C-on 15 perc alatt 20 g nátrium-metaperjodát 100 ml vízzel készített oldatát adjuk. A metanolos oldószert vákuumban lepároljuk, majd az átlátszó vizes fázist dekantálással elválasztjuk a kivált vörös, gumiszerű anyagtól. A vizes oldatból fehér, szilárd anyag formájában kristályosán kiválik a 4- amino-2-fenilszulfinil-metil-pirimidin ; op. : 202-204 °C. Etanol és éter elegyéből végzett átkristályosítás után analitikailag tiszta, 207-208 °C-on olvadó anyagot kapunk. 0,88 g kálium-terc-butoxid 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben, 0 °C- on, nitrogén-atmoszférában 1,84 g 4-amino-2-fenilszulfinil-metil-pirimidint adunk. Az oldatot 10 percig keverjük, majd az elegyhez 5 perc alatt 1,3 g 5- bróm-valeronitril 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percig 0 “C-on keverjük, majd 150 ml vízbe öntjük, és négyszer 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott 1,7 g súlyú átlátszó, gumiszerű anyagot 40 ml toluolban 30 percig visszafolyatás közben forraljuk; ezalatt az anyag feloldódik. A toluolt vákuumban lepároljuk, és a 48. példa maradékot metilén-diklorid és 1 n vizes sósavoldat között megoszlatjuk. A vizes fázist 4 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd háromszor 15 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott 900 mg átlátszó, gumiszerű anyagot 20 ml acetonitrilben oldjuk, az oldathoz 500 mg 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk, és az elegyet 19 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a kapott maradékból Sközepes nyomáson végzett kromatografálással (adszorbens: szilikagél, eluálószer: 3 : 7 térfogatarányú etil-acetát-ciklohexán elegy) elkülönítjük a transz-6-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)-pirimid-2-il]-hex-5-én-nitri!t. 350 mg így kapott tiokarbamid-vegyületet 8 ml dimetil-formamid és 4 ml 8 mólos ammóniás etanol elegyében oldunk, az oldathoz 1 g higany(II)oxidot adunk, és az elegyet 40 percig keverjük. Az elegyet 100 ml 1 : 1 térfogatarányú víz-etil-acetát elegybe öntjük, és a kapott elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük. Az etil-acetátos fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Gumiszerű anyagként transz-6-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-hex-5-énnitrilt kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. ■ 49. példa 0,5 g 3-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)tiazol-4-il-metiltio]-propionsav-metilészter és 20 ml etanol elegyéhez 7 ml 33 súly/térfogat%-os etanolos metil-amin-oldatot adunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot vizes etanolból kristályosítjuk. 0,35 g (73%) N-metil-3-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-tiazol-4-il-metiltio]-propionamidot kapunk; op.: 152-154°C. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4,6 g 3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino-4-kIórmetil-tiazol-hidroklorid, 75 ml etanol és 2,47 ml 3- merkapto-propionsav-metilészter elegyébe 5 °C- on, 10 perc alatt 1,8 g nátrium-hidroxid 15 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 1 órán át keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, majd etanolból kristályosítjuk. 1,93 g 3-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)tiazol-4-il-metiltio]-propionsav-metilésztert kapunk; op.: 96-98 °C. 50. példa A 49. példában ismertetett eljárással állítunk elő a megfelelő kiindulási anyagokból 69%-os hozammal 3-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-tiazol-2- il]-propionsav-hidrazidot; op.: 125-126 °C. 51. példa 0,4 g 5-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)tiazol-4-il]-valeriánsav-metilészter és 60 ml 33 súly/ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
