187565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidinszármazékok előállítására
1 187 565 2 adjuk hozzá. 0,146 g 3-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-1,2,3-triazol-2-il]-benzamidot kapunk ; op.: 199-201 °C. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 5 61 g nátrium-hidroxid 122 ml vízzel készített, meleg (45-50 °C-os) oldatához 61 g nitrometánt adunk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet a megadott értéken maradjon. A reagens beadagolása után az elegyet 10 percig 55 °C-on tartjuk, majd 10 50°C-ra hagyjuk hűlni. Az elegyet lehűtjük, és 10°C-ot meg nem haladó hőmérsékleten tömény sósavoldattal pH = 7-re semlegesítjük. A kivált csapadékot 40 ml 12,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldat beadagolásával újra oldjuk. Metazonsav-nátrium- 15 sót tartalmazó oldatot kapunk. 68,6 g 3-amino-benzoesav 126,3 ml tömény sósavoldattal és 200 ml vízzel készített szuszpenziójához 0-5 °C-on, körülbelül 30 perc alatt 36,2 g nátríum-flitrit 3 30 ml vízzel készített oldatát adjuk, 20 majd az elegyet szűrjük. 3-Karboxi-benzol-diazónium-kloridot tartalmazó oldatot kapunk. A metazonsav-nátriumsót tartalmazó oldathoz 10 °C-on hozzáadjuk a 3-karboxi-benzol-diazónium-kloridot tartalmazó hideg (5 °C-os) oldatot. Az 25 azonnal kivált csapadékot 100 ml 33 súly%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. A kapott sötétvörös oldathoz keverés közben, 25 °C-on 100 ml ecetsav-anhidridet adunk. A savanhidrid beadagolása közben az elegyhez 200 ml 33 súly%-os vizes 30 nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk annak érdekében, hogy az elegy pH-ja lúgos maradjon. Ezután a reakcióelegyet tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, és a kivált csapadékot kiszűrjük. 101,2 g halványbarna, szilárd anyagot kapunk. 23,5 g így 35 kapott szilárd anyag, 150 ml metanol és 0,5 ml tömény kénsav elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük, betöményítjük, és a maradékot kloroform és vizes nátrium-kloríd- 40 oldat között megoszlatjuk. A kloroformos fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 5,9 g vörös olajat kapunk, ami lassan kristá: lyosodik. A kapott szilárd anyagot szilikagél-oszlopon közepes nyomású folyadékkromatográfiával 45 tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. 5,3 g szilárd anyagot kapunk, amit izopropanolból kétszer átkristályosítunk. 2,7 g 3-(4-nitro-1,2,3- triazol-2-il)-benzoesav-metilésztert kapunk ; op. : 104-106 °C. 1,0 g 3-(4-nitro-1,2,3-triazol-2-il)-benzoesavmetilészter, 0,5 g 5 súly %-os palládium/csontszén katalizátor és 100 ml ecetsav elegyét atmoszferikus nyomáson hidrogén-atmoszférában keverjük. 300 ml hidrogén felvétele után a reakcióelegyet 55 szűrjük, és a szürletet bepároljuk. 0,91 g 3i(4-amino-1,2,3-triazol-2-il)-benzoesav-metilésztert kapunk; op.: 132-134 °C (metanolból átkristályosítva). 0,44 g 3-(4-amino-l,2,3-triazol-2-il)-benzoesav- 60 metilészter és 5 ml acetonitril meleg elegyéhez 0,34‘g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk. Az eleg®t szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és 21 órátFát szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet szűrjük, a terméket dietil-éterrel és petroléterrel 65 (forráspont-tartomány: 60-80 °C) mossuk, majd szárítjuk. 0,63 g 3-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etíl/-tioureido)-1,2,3-triazol-2-il]-benzoesav-metilésztert kapunk; op. : 187-188 °C. 0,5 g 3-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)-l,2,3- triazol-2-il]-benzoesav-metilészter, 0,4 g higany(Il)-oxid és 10 ml 6 mólos ammóniás etanol elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 0,47 g 3-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-1,2,3-triazol- 2-il]-benzoesav-metilésztert kapunk; op.: 171-173 °C (etil-acetát és petroléter /forrásponttartomány: 60-80 °C/ elegyéből átkristályosítva). 0,55 g 3-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)l,2,3-triazol-2-il]-benzoesav-metilészter, 10ml etanol és 1,7 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,6 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az elegyet 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk, etil-acetáttal mossuk, pH = 4-re savanyítjuk, majd 2 : 1 térfogatarányú etil-acetát - tetrahidrofurán eleggye! extra’;. - juk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 0,27 g 3-[4-(3-/2,2,2-trifluoretil/-guanidino)-1,2,3-triazol-2-il]-benzoesavat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. 27. példa 0,12 g 3-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)l,2,3-triazol-2-il]-benzoesav-metilészter, 3 ml etanol és 1 ml hidrazin-hidrát elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet etil-acetáttal háromszorosára hígítjuk, majd szárazra pároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 0,03 g 3-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-l,2,3-triazol- 2-il]-benzoesav-hidrazidot kapunk; op.: 209-210°C. 28. példa 0,2 g 3-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-1.2.3- triazol-2-il]-benzoesav-metilészter és 5 ml etanol-amin elegyét éjszakán át 80 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a sűrű, olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószer-50 ként 6 : 1 térfogatarányú etil-acetát - izopropanol elegyet használunk. A terméket izopropanolból átkristályosítjuk. 171-173 °C-on olvadó N-(2- hidroxi-etil)-3-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-1.2.3- triazol-2-il]-benzamidot kapunk. 29. példa 0,25 g 4-[6-(3-/2,2,2Ttrifluor-etil/-guanidino)pirazin-2-il-tio]-vajsav 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 0 °C-on 0,082 g trietilamint, majd 0,088 g klórhangyasav-etilésztert adunk, és az elegyet 30 percig keverjük. Az elegyhez 5 ml tetrahidrofurános ammónia-oldatot adunk, és további 30 percig keverjük, miközben szobahömér-13
