187564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített-imidazol-származékok előállítására
1 2 187 564 let az előzőekben ismertetett hatású, bizonyos vegyületcsoportok közülük előnyösek. Ilyen előnyös vegyületek az (I) vagy (la) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (II) vagy (lia) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n, R5 5 és R6 jelentése a korábban megadott, míg R', és R'2 jelentése hidrogén- vagy Klóratom vagy metil-, vagy etilcsoport. Előnyösen R', és R'2 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő. Az X helyén —CHOH— csoportot tartalmazó 10 (I) vagy (la) általános képletű vegyületek a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy valamely, (Vila) vagy (Vllb) általános képletű 4-formilimidazol-származékot - a képletekben Rs és R6 jelentése a korábban megadott - valamely (VIII) 15 általános képletű aril-alkil-magnézium-halogeniddel - a képletben R,, R2 és n jelentése a korábban megadott, mig Hal halogénatomot jelent - reagáltatunk Grignard-reakcióban. (VIII) általános képletű aril-alkil-magnéziumhalogenidként használhatunk például egy arilalkil-magnézium-bromidot, amelyet úgy állítunk elő, hogy a megfelelő aril-alkil-bromid-származékot fémmagnéziummal reagáltatjuk. A reagáltatáshoz oldószerként célszerűen étereket, előnyösen 25 tetrahidrofuránt alkalmazunk. Az aril-alkilmagnézium-halogenidet szokásos módon állítjuk elő, vagyis úgy, hogy az aril-alkil-halogenid egy alkalmas oldószerrel, például tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk tetrahidro- 30 furánnal borított magnéziumforgácshoz a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. Miután a magnéziumforgács reakcióba ment, a reakcióelegyet lassan lehűtjük és kis adagokban hozzáadjuk a szilárd formájú (Vila) vagy (Vllb) 35 általános képletű 4-formil-imidazol-származékot. Az adagolást követően a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forraljuk, míg az utóbb említett vegyület teljes mennyisége reakcióba lép. A reakcióidő 1 óra és 5 óra között változhat. 40 Meglepő módon ennek a reagáltatásnak a során (III) vagy (Illa) általános képletű vegyületek - a képletekben R,, R2, Rs, Rö és n jelentése a korábbiakban megadott - is képződnek. A reakcióelegyből elkülöníthető mennyiségük függ a szerkezetüktől, 45 a reakcióidőtől és a konkrét esetben alkalmazott Grignard-reagens mennyiségétől. így például ha a 4-formil-imidazol-származékra vonatkoztatva 1,5 ekvivalens hosszabb szénláncú Grignard-reagenst használunk viszonylag rövidebb reakcióidők, rend- 50 szerint 0,5-2 óra mellett, akkor a (III) vagy (Illa) általános képletű vegyület mennyisége az elkülönített termék mennyiségének akár az 50%-a lehet. Az X helyén —CH2— csoportot tartalmazó (I) vagy (la) általános képletű vegyületeket - a képlet- 55 ben n értéke 1, 2, 3 vagy 4 és a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott - a találmány értelmében előállíthatjuk egy olyan kétlépéses eljárásban, amelynek első lépéseként valamely, X helyén —CHOH— csoportot tartalmazó (I) vagy (la) ál- 30 talános képletű vegyületet dehidratálunk, majd a második lépésben egy így kapott (IV) vagy (IVa) általános képletű vegyületet - a képletekben R„ R2, R5 és R6 jelentése a korábbiakban megadott n jelentése 0, 1, 2 vagy 3 - hidrogénezünk. 05 A dehidratálást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási anyagot visszafolyató hűtő alkalmazásával savas oldatban, például tömény sósavoldatban forraljuk, vagy pedig például kálium-hidrogén-szulfáttal együtt hevítjük. A hidrogénezés végrehajtása során célszerűen szobahőmérsékleten jó hatásfokú keverés közben az előbb említett savas oldatban katalizátor jelenlétében hidrogénatmoszférában dolgozunk. Az e célra alkalmazható katalizátorok közé tartozik például a platina-oxid, szénhordozós palládium vagy a Raney-nikkel. Az X helyén — CH=CH—csoportot tartalmazó (I) vagy (la) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá valamely (XVI) vagy (XVIa) általános képletű imidazol-származék - a képletekbén Rj, R2, R5 és'Re jelentése a korábbiakban megadott, míg n' értéke 1, 2, 3,4 vagy 5 - dehidratálása útján. A dehidratálást ismert módon, például valamely (XVI) vagy (XVIa) általános képletű vegyületnek egy savas oldatban, például tömény sósavoldatban visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralása útján hajtjuk végre. Alternatív módon egy (XVI) vagy (XVIa) általános képletű vegyületet dehidratálhatunk úgy is, hogy vízmentes káliumhidrogén-szulfáttal együtt hevítjük. Az X helyén —CH=CH— csoportot tartalmazó (I) vagy (la) általános képletű vegyületek előállítására a korábbiakban ismertetett eljárásokban főleg a megfelelő transz-izomer képződik. A transzizomer a megfelelő cisz-izomerré ismert módszerekkel, például egy sav jelenlétében végzett hevítéssel vagy ibolyántúli fénnyel végzett besugárzással alakítható át. Az R6 helyén 1-7 szénatomot tartalmazó alkilvagy benzilcsoportot tartalmazó (I) vagy (la) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá valamely (XIX) vagy (XIXa) általános képletű vegyület - a képletekben R,, R2, R5, X és n jelentése a korábbiakban megadott - valamely R 6-Hal vagy R'6—O—S02—R általános képletű alkilezőszerrel - képletekben R'e jelentése 1-7 szénatomot tartalmazó alkil- vagy benzilcsoport, Hal halogénatomot jelent és R jelentése alkil- vagy arilcsoport, előnyösen metil- vagy p-tolilcsoport - végrehajtott alkilezése útján. Az alkilezést célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási imidazol-származékot dimetil-formamidban nátrium-hidrid jelenlétében egy megfelelő alkil-halogeniddel vagy alkil-toziláttal reagáltatjuk. Az 1-R6- és 3-R6-imidazol-származékok így kapott keverékéből az egyes komponenseket például kristályosítással vagy oszlopkromatografálással különíthetjük el. Az alkilezést végrehajthajtjuk fázisátviteli reakcióban, a kiindulási imidazol-származékot az alkilhalogeniddel vagy alkil-toziláttal egy fázisátvivő katalizátor, például trifenil-benzil-ammóniumklorid vagy tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát jelenlétében bázikus kémhatású vizes oldatban reagáltatva. Az Re helyén 1-7 szénatomot tartalmazó alkilvagy adott esetben halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített benzilcsoportot, azaz R"6 csoportot, R5 helyén hidrogénatomot és X helyén 4
