187551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás androsztén-17-ditioketálok előállítására
1 187 551 2 (lásd 1. példa A. porit) és 2,0 ml (14,6 mmól) trietilamin 24 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát argongázatmoszférában 22 óra hosszáig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet szárazra párolva 1,87 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk. Etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva kapjuk a tiszta terméket, amelynek olvadáspontja 151-153 °C. B) JIß-Acetoxi-9-fluor-17-(2-fluor-etiltio)androszta-1,4,16-trién-3-on. 1,87 g (4,7 mmól) 1 lß-acetoxi-9-fluor-17-tioxoandroszta-l,4-dién-3-on 10ml vízmentes tetrahidrofuránnal és 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 2,0 ml trietil-aminnal és 2,0 ml (24 mmól) 2-bróm-fluor-etánnal elegyítjük, és szobahőmérsékleten argongáz alatt 6 óra hosszáig keverjük. Az elegyet etil-acetáttal és 5%-os kálium-hidrogénszulfát-oldattal rázzuk össze, a szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagél-ágyón át szűrjük etil-acetát : diklórmetán (1:9) eleggyel eluálva. Az eluátum bepárlásával és a maradék etil-acetát/hexán elegyből végzett átkristályosításával 1,60 g cím szerinti vegyületet kapunk pelyhes, fehér kristályok formájában; olvadáspont 198-199 °C. Az elemanalízis eredménye a C23H28SO3F2 (422,54) összegképletre: számított: C% 65,38; H% 6,68; S% 7,59; F% 8,99; mért: C% 65,35; H% 6,70; S% 7,59; F% 8,99. C) ( 1 lß,17ß)-I1 -Acetoxi-9-fluor-17-(2-fluor-etiltio- 17-etiltio-androszta-1 ,4-dién-3-on. 350 mg (0,83 mmól) llß-acetoxi-9-fluor-17-(2- fluor-etiltio)-androszta-l,4,16-trién-3-on és 1,5 ml (20 mmól) etántiol 15,0 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát - 78 °C-on (szárazjeges acetonos fürdő) argongáz alatt 0,4 ml (3,25 mmól) bór-trifluorid-dietil-éteráttal elegyítjük, és 18 óra hosszáig - 78 °C és - 70 °C között tartjuk. Utána a reakciót metanolos nátrium-hidroxid-oldattal (1,0 g nátrium-hidroxid 15,0 ml metanollal készített oldatának l,5ml-es részletével) -78°C-on megszakítjuk, és közvetlenül utána diklór-metánnal és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal rázzuk össze. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék etilacetát/hexán elegyből végzett átkristályosításával 340 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér tűs kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 152-153°C. Az elemanalízis eredménye a C25H34S2O3F (484,67) összegképletre: számított: C% 61,95; H% 7,07; S% 13,23; F% 7,84; mért: C% 62,10; H% 7,07; S% 13,15; F% 7,81. D) (llß,17ß)-9-Fluor-17-(2-fluor-etiltio)-17-etiltio-11-hidroxi-androszta-l ,4-dién-3-on. 300 mg (0,62 mmól) (11 ß, 17ß)-l 1 -acetoxi-9- fluor-17-(2-fluor-etiltio)-17-etiltio-androszta-l,4- dién-3-on 8,0 ml tetrahidrofuránnal és 4,0 ml metanollal készített oldatát argongáz alatt 0,3 ml (0,9 mmól) 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, és szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig keverjük. Az elegyet utána etil-acetáttal és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal rázzuk össze, és az elválasztott szerves réteget telített nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 263 mg fehér szilárd anyagot kapunk nyerstermékként. Ezt etil-acetát/hexán elegyből átkristályösítva 251,5 mg tiszta terméket kapunk fehér lemezes anyagként, amelynek olvadáspontja 202-203 °C (bomlás). Az elemanalízis eredménye a ''-'23^32^202^2 (442,63) összegképletre : számított: C% 62,41; H% 7,29; S% 14,49; F% 8 58 ■ mért: ' C% 62,64; H% 7,29; S% 14,42; F% 8,57. II. példa: (IIß,17ß)-9-Fluor-17-( 2-fluor-etiltio )-11-hidroxi- 17-propiltio-androszta-I,4-dién-3-on. 400 mg (0,95 mmól) llß-acetoxi-9-fluor-17-(2- fluor-etiltio)-androszta-l ,4,16-trién-3-on (lásd 10. példa B. pont) és 1,5 ml propántiol 15,0 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát - 78 °C-on (szárazjeges acetonos fürdő) argongáz alatt 0,45 m! (3,6 mmól) bór-trifluorid-dietil-éteráttal elegyítjük, és 18 óra hosszáig - 78 °C és - 70 °C között tartjuk. Utána a reakciót metanolos nátrium-hidroxidoldattal (0,1 g nátrium-hidroxi 15,0 ml metanollal készített oldatának l,5ml-es részletével) -78°C- on leállítjuk, és közvetlenül utána diklór-metánnal és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal rázzuk össze. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 10,0 ml tetrahidrofuránnal és 5,0 ml metanollal oldjuk, majd 0,5 ml (1,5 mmól) 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, és szobahőmérsékleten argongáz alatt 1 óra hosszáig keverjük. Az elegyet etil-acetáttal és 5%-os kálium-hidrogén-szulfátoldattal rázzuk össze, majd a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket etilacetát/hexán elegyből átkristályosítva 387 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér lemezes anyagként, amelynek olvadáspontja 215-217 °C (bomlás). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű androsztén-17- ditioketálok - a képletben R, és R2 egyikének jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport; másikának jelentése 2^1 szénatomos alkenilvagy alkinil-csoport, 1-4 szénatomos mono-, divagy trifluor-alkilcsoport, \-4 szénatomos ciano-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
