187551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás androsztén-17-ditioketálok előállítására
1 187 551 2 oldunk 15,0 ml dimetil-formamidban mágneses keverővei végzett keverés közben argonatmoszférában. Utána hozzáadunk 1,55 ml (12,0 mmól) 80%os tisztaságú krotil-bromídot, majd ezt követően 425 mg porított kálium-karbonátot. Szobahőmérsékleten való 40 perc reagáltatás után az elegyet vízbe öntjük, és 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat telített nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 473 mg kristályos szilárd anyagot kapunk. B) (11$, 17$)-9-Fluor-Il-hidroxi-17-metiltio-17- ( 2-Buteniltio )-androszta-1,4-dién-3-on. 473 mg (1 lß,17ß)-l 1 -acetoxi-9-fluor-17-metiltío- 17-(2-buteniltio)-androszta-1,4-dién-3-ont oldunk 20,0 ml tetrahidrofurán és 10,0 ml metanol elegyében mágneses keverővei való keverés közben argongáz alatt. Hozzáadunk 1,5 ml 3 n nátriumhidroxid-oldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig keverjük, ecetsavval semlegesítjük, vízzel hígítjuk, és 3 x 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfánton szárítjuk, és bepárolva 487 mg szilárd kristályos anyagot kapunk. Etil-acetát/hexán elegyből egyszer átkristályosítva 198 mg analitikai mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 185-186 °C. Az elemanalízis eredményei a C24H3302S2F öszszegképletre : számított: C% 66,02; H% 7,62; S% 14,69; F% 4,35; mért: C% 66,05; H% 7,59; S% 14,60; F% 4,32. 6. példa: (11$, I7$)-l7-Etiltio~17-alliltio-9~fluor-ll-hidroxiandroszta-1,4-dién-3-on. A ) 1 l$-Acetoxi-9-fluor-androszta-1,4-dién-3,17- dion. 20 g 9-fluor-11 ß-hidroxi-androszta-1,4-dién-3,17-dion, 120 ml ecetsav, 120 ml ecetsavanhidrid és 5 g p-toluolszulfonsav elegyét szobahőmérsékleten nitrogéngáz alatt 20 óra hosszáig keverjük. A kapott oldathoz 5 g nátrium-acetátot adunk. Az oldószert vákuumban 35-40 °C-on részben eldesztilláljuk, és a kapott zagyot kloroformmal hígítjuk. A kloroformos oldatot vízzel, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva 20 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 177-178 “C. B) 1 l$-Acetoxi-17,17-bisz(etiltio)-9-fluorandroszta-1,4-dién-3-on. 20 g (55,5 mmól) 1 lß-acetoxi-9-fluor-androsztal,4-dién-3,17-dion 75 ml vízmentes diklór-metánna! és 75 ml ecetsavval készített oldatát szobahőmérsékleten nitrogéngáz alatt 10 ml etántiollal és 2 ml bór-trifluorid-dietil-éteráual kevertetjük. A kapott oldatot 2 óra múlva diklór metánnal hígítjuk, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A gumiszerű maradékot kloroform : hexán (1:1) elegyben oldjuk, és 150 g szilikagéllel töltött oszlopon egymás után kloroform : hexán (1 : 1, 6 : 4 és 7 : 3) eleggyel, kloroformmal, kloroform : etilacetát (5 : 95 és 1 : 9) eleggyel és metanol : kloroform (1 : 9) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 9,5 g elreagálatlan 1 lß-acetoxi-9-fluor-androsztal,4-dién-3,17-diont, 8,2 g túlreagáltatott szteroidszármazékot és 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 148-150 °C. C) 1 l$-Acetoxi-17-etiltio-9-fluor-androszta- 1,4,16-trién-3-on. 5,2 g 11 ß-acetoxi-17,17-bisz(etiltio)-9-fluorandroszta-l,4-dién-3-on 85 ml vízmentes dietübenzollal készített szuszpenzióját 180°C-on (olaj fürdő hőmérséklete) 1,0 óra hosszáig keverjük; a szuszpenzió melegítés közben fokozatosan homogén oldattá válik. A kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és vákuumban megszárítva 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 211-214 °C. A szürletet 30 g szilikagéllel töltött oszlopon egymás után kloroform : hexán (1:1) eleggyel és kloroformmal eluálva további 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. D) {11$,17$)-1 l-Acetoxi-17-etiltio-17-aUiltio-9- fluor-androszta-1,4-dién-3-on. 11 ß- Aceto xi-17-etiltio-9-fluor-androszta-1,4-16- trién-3-ont oldunk mágneses keverővei keverve diklór-metánban argongázatmoszférában. Allilmerkaptánt adunk hozzá, és a reakcióelegyet -78’C-ra hűtjük (szárazjeges acetonos fürdő), majd 0,492 ml (4,0 mmól) bór-trifluorid dietiléterátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 óra hosszáig - 78 °C-on tartjuk, majd - 78 °C-on 2 ml metanolos nátrium-hidroxid-oldattal (2 g nátrumhidroxid 30 ml metanolban) elegyítjük, vízzel hígítjuk, és 3 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 490 mg kristályos szilárd anyagot kapunk. E) (11$, 17$)~17~Etiltio-I7~alliltio-9-fluor-l 1- hidroxi-androszta-1,4-dién-3-on. 490 mg (llß, 17ß)-l 1-acetoxi-l7-etiItío-17-alliltio-9-fluor-androszta-l,4-dién 3-ont oldunk 24 ml tetrahidrofurán és 12,0 ml metanol elegyében mágneses keverővei való keverés közben argonatmoszféra alatt. Utána hozzáadunk 1,5 ml 12%-os nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet szobahőmérsék-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
