187551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás androsztén-17-ditioketálok előállítására
187 551 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új androsztén-17-ditioketálok - a képletben R, és R2 egyikének jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport ; másikának jelentése 2-4 szénatomos alkenil- vagy alkinil-csoport, 1-4 szénatomos mono-, di- vagy trifluor-alkilcsoport, 1-4 szénatomos ciano-alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos karbamoilalkilcsoport; R3 jelentése halogénatom és R4 jelentése ß-hidroxi-metiten- vagy ßacetoxi-metiléncsoport - előállítására. A „halogénatom” kifejezés a leírásban fluoratomot, klóratomot, brómatomot és jódatomot jelent. A 4 091 036, 4 094 840, 4 133 811 és 4 146 538 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások közbülső vegyületekként alkalmazható, 17-helyzetben azonosan diszubsztituált tioszteroidokat ismertetnek. A 4 361 559 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás gyulladáscsökkentő hatású, azonosan diszubsztituált androsztén-17-ditioketálokra vonatkozik. Az I általános képletű szteroidok helyi gyulladásgátló hatású szerek, amelyek bőrbetegségek, például dermatitis, psoriasis, napozás okozta bőrgyulladás, ekcéma, neurodermatitis vagy anogenitális viszketés kezelésére használhatók, és inhalációs terápiában asztma helyi kezelésre. Bőrbetegségek kezelésére a jelen találmány szerinti helyi gyulladásgátló szteroidok valamilyen szokásos gyógyszerészeti hordozóval valamilyen krém, kenőcs, bedörzsölőszer vagy hasonlók formájában adhatók. A szteroidok előnyösen a segédanyag 0,01-0,5 súly%-ának, előnyösen a segédanyag 0,05-2,0 súly%-ának megfelelő mennyiségben használhatók. Allergia és asztma helyi kezelésére a jelen találmány szerinti helyi gyulladásgátló szteroidok szokásos módon adhatók, például szilárd gyógyszerként, amely atomizálva van. A 3 948 264 és 4 147 166 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások olyan eszközöket írnak le, melyek inhalációs gyógymódra szolgáló szilárd gyógyszerek beadására használhatók. Az I általános képletű androsztén-17-ditioketálok a következő eljárásokkal állíthatók elő. a) Egy II általános képletű androsztén-származékot - Rj, R3 és R4 a fenti jelentésű - egy III általános képletű vegyülettel - a képletben R2 a fenti jelentésű és Z jelentése kilépő csoport, például halogénatom (előnyösen jódatom vagy brómatom) vagy alkilszulfonil- vagy arilszulfonil-csoport (előnyösen metánszulfonil- vagy toluolszulfonilcsoport) - reagáltatunk. A reakciót előnyösen valamilyen gyenge szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében hajtjuk végre. b) Egy V általános képletű androsztén-származékot - R„ R3 és R4 a fenti jelentésű - egy VI általános képletű tiollal - R2 a fenti jelentésű - reagáltatunk. A reakció Lewis-sav (például bór-trifluorid-dietiléterát) jelenlétében játszódik le, és előnyösen alacsony (azaz körülbelül -20 °C-tól - 100 °C-ig terjedő) hőmérsékleten hajtandó végre. Ha a reakció alacsony (azaz körülbelül -20 °C-tól - 100 °C-ig terjedő) hőmérsékleten játszódik le, akkor sztereo„ specifikus. 5 c) Ab) alatt leírt eljárást használva egy X általános képletű szteroid - R2, R3 és R4 a fenti - egy XI általános képletű tiollal - R, a fenti - Lewis-sav jelenlétében reagáltatva szintén a megfelelő I általános képletű vegyületet eredményezi. A II és V általános képletű szteroidok a megfelelő XIII általános képletű szteroidból kiindulva állíthatók elő. Egy XIII általános képletű szteroid nátrium-bizmutáttal sav, például ecetsav jelenlétében végzett reagáltatása a megfelelő XIV általános 15 képletű szteroidot eredményezi. Egy XIV általános képletű androsztén-származék XI általános képletű tiollal Lewis-sav (például bór-trifluorid-dietil-éterát) jelenlétében végzett reakciója egy XVII általános képletű szteroid-származékot eredményez. A reakció szerves oldószerben (például valamilyen halogénezett szénhidrogénben) vagy szerves oldószerek elegyében játszható le. Ecetsav egyedüli oldószerként vagy más oldószerekkel együtt való alkalmazása növeli a kitermeléseket. A reakciókörülmények nem döntőek, és a reakció kényelmesen végrehajtható szobahőmérsékleten, előnyösen inert atmoszférában (például argongázban vagy nitrogéngázban). Jobb kitermelések kaphatók viszonylag rövid (1 óránál rövi- 30 debb) reakcióidőkkel. Valamilyen dimetil-formamid-dialkil-acetál (előnyösen dimetil-formamiddimetil-acetál) hozzáadása szintén javítja a kitermeléseket. Ugyancsak növeli a kitermeléseket, ha a nyers reakciótermékeket, amelyek gyakran tartal- 35 maznak az A és B gyűrűk tiolokkal való reakciójából származó termékeket („túlreagált termékek”), a szakterületen jól ismert bizonyos detiolező szerekkel (például vizes acetonban metil-jodiddal) reagálta tjük. 40 A XVII általános képletű szteroidok vagy tiszta állapotban vagy valamilyen inert oldószerben (például dietil-benzolban vagy diklór-benzolban) melegítve a kívánt V általános képletű szteroid-származékokká alakulnak. Más módszer szerint a XVII 45 általános képletű szteroid-származékok valamilyen persavval (például m-klór-perbenzoesawal) oxidálhatok alacsony (körülbelül - 78 °C-tól 0 °C-ig terjedő) hőmérsékleten, és a keletkező monoszulfoxidok valamilyen alacsony forráspontú inert oldó- 50 szerben melegítve a kívánt V általános képletű vegyületekké alakulnak. A II általános képletű szteroid-származékok egy V általános képletű szteroid-származék hidrogénszulfiddal való reagáltatásával állíthatók elő. A re- 55 akció Lewis-sav (például bór-trifluorid-dietiléterát) jelenlétében megy végbe, és előnyösen alacsony (azaz körülbelül — 20 “C-tól 0 °C-ig terjedő) hőmérsékleten játszatjuk le. Egy II általános képletű hemitioketál valamilyen 60 tercier aminnal (például trietil-aminnal) vagy valamilyen alkálifém-karbonáttal (előnyösen káliumvagy nátrium-karbonáttal) való reagáltatása a megfelelő IX általános képletű androsztén-17-tiont eredményezi. A reakciót előnyösen valamilyen 65 2
