187549. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirido-triazolo-kinazolinok és triazolo-pirido-kinazolinok előállítására
1 . 187 549 2 2. Inhalációs aeroszol összetétel : Az 1. igénypont szerinti vegyüld 1,00 súlyszázalék Szójalecitin 0,20 súlyszázalék Cseppfolyósított hajtógázelegy (Frigene 11.12 és 114) ad 100,00 súlyszázalék Az elegyet adagolószeleppel ellátott aeroszoltartályba töltjük. A szelep úgy van kialakítva, hogy az egyszeri dózis 5 mg hatóanyag legyen. Az (I) általános képletű vegyületek közül főleg azok a fontosak, amelyek az (la) és (Ic) általános képleteknek felelnek meg. Az R,/R2, illetve az R3/ R4 szubsztituenspárokból az egyik hidrogénatomot jelent, míg a másik elsősorban hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy alkoxicsoportot. A kis szénatomszámú alkil- vagy alkoxicsoportok előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaznak. A halogénatom fluor-, klór-, bróm- és jódatomot jelent, előnyösen fluor- és klóratomot, különösen klóratomot. Kiemelkedőek a hidrogénatom, a metoxi-, metil- és izopropilcsoportok, amelyek előnyösen 2-es vagy 8-as helyzetűek, amíg az —N=N—NH— képletü csoport az alapvegyület 1/2- vagy 8/9-helyzetében van. A találmány szerinti vegyületeknek mindig egy képletet adunk. Magától értetődően azonban a triazoícsoport miatt mindig két tautomer (prototrop) forma létezik, például a (VI) és (VII) általános képletek szerinti tautomer formák. A találmány szerinti eljárásokat a következő példák szemléltetik: 1. példa 5-Oxo-5H-piridof 2,1 -b ]-l H-triazolof 4,5-g Jkinazolin 5,98 g 11 -oxo-11 H-2,3-diamino-pirido[2,1 -bjkinazolin-dihidrokloridot, 1,68 g nátrium-acetátot és 3,96 g difenil-nitrózamint 100 ml jégecetben, egy óra hosszat 75-85 °C hőmérsékleten melegítünk. Ezután lehűtjük 20 °C-ra, a csapadékot leszívatjuk, és vízzel jól kimossuk. A kapott 4 g nyersterméket 17 ml In nátriumhidroxid oldattal nátriumsójává átalakítjuk, és kovasavgéllel töltött oszlopon kloroform/metanol = 4:1 eluálószerrel tisztítjuk. Az oszlopról 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk nátriumsó alakjában (bomláspontja: 334-335 °C), ami lA mól metanollal kristályosodik. 2. példa 8-Metil-5-oxo-5H-pirido[2.1-b ]-lH-triazolo[ 4,5- -g Jkinazolin 2,8 g 11-oxo-1 lH-2,3-diamino-8-metil-pirido[2,l-b]kinazolin-dihidrokloridot 18 ml víz és 7 ml jégecet elegyében szuszpendálunk és vízfürdőn 40 °C-ig melegítjük. Ezután hozzáadunk 0,7 g nátriumnitritet, és még egy óra hosszat keverjük. A barna kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, és vákuumban, 80 °C-on megszárítjuk. Az 1,9 g nyersterméket kovasavgéllel töltött oszlopon, kloroform (metanol) 25%-os ammóniaoldat =5:4:1 eluálószerrel tisztítjuk. így az ammóniumsót kapjuk, amiből a cím szerinti vegyületet jégecettel tesszük szabaddá, összegképlete: C13H9N50 Elemi összetétele (%): számított: C 62,15 H 3,59 N 27,89 talált: 62,21 3,49 28,12 3. példa 4-Oxo-4H-pirido[2,l~b ]-l H-triazolof 4,5-fJkinazolin 1,7 g 11 -oxo-11 H-1 -amino-2-acetamido-pirido[2,1 -b]kinazolint oldunk 10 ml jégecet és 15 ml víz elegyében, és az oldatot vízfürdőn 60 °C-ra melegitjük. Ezután hozzáadunk 1,0 g nátrium-nitritet, egy óra hosszat keverjük, és a 2. példában leírt módon feldolgozzuk. Olvadáspontja ^380°C (bomlik). Összegképlete: CI2H7N50 • Vi H20 Elemi összetétele (%): számított: C 58,54 H 3,25 N 28,46 talált: 58,76 3,25 28,57 Analóg módon kapjuk a következő vegyületet : a) 7-Metil-4-oxo-4H-piridof 2,1 -b]-l H-triazolof 4,5- -fJkinazolin Olvadáspontja > 350 °C (bomlik), összegképlete: C13H9N50 Elemi összetétele (%): számított: C 62,15 H 3,59 N 27,89 talált: 62,28 3,59 27,89 Az eddigi példáknak megfelelő módon kapjuk a következő vegyületeket: 1. 8-Metoxi-5-oxo-5H-pirido(2,1-b]-1 H-triazolo[4,5-g]kinazolin 2. 4-Oxo-4H-izokino[l,2-b]-lFI-triazolo[4,5- fjkinazolin 3. 7-Izopropil-4-oxo-4H-pirido[2,l-b]-lH-triazolo[4,5-f]kinazolin, 273-285°C-on bomlik; 4. 7-Metil-4-oxo-4H-pirido[2,1 -b]-1 H-triazolo[4,5-f]kinazolin 5. 7-Metoxi-4-oxo-4H-pirido[2,l-b]-lH-triazolo[4,5-f)kinazolin 4. példa 5-Oxo-5 H-triazolof 5,4-e Jpiridof 2,1-b Jkinazolin 5,74 g 5-klór-lH-triazolo[4,5-b]piridint és 5,48 g antranilsavat 120 ml etanol és 12 ml 32%-os sósav elegyében 50 óra hosszat, visszafolyó hűtő alatt forralunk. A képződő 5-(2-karboxi-fenil-amino)lH-triazolo[4,5-b]piridin in situ ciklizálódik. A kivált hidrokloridot leszívatjuk, és nátrium-acetáttal 2,0 g cím szerinti vegyületté átalakítjuk, ami 1 mól kristályvízzel kristályosodik. Bomláspontja: 320 °C. Azonos módon kapjuk a következő vegyületeket: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
