187544. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [1,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxalin-4-amin-származékok előállítására
1 187 544 2 b) 2,3-Diklôr-6-metoxi-kinoxalin Egy lánggal szárított lombikba, száraz nitrogénatmoszférában 14,8 g (0,077 mól) 2,3-dihidroxi-6- metoxi-kinoxalint és 75 ml foszfor-oxi-kloridot, valamint 15 ml tri(n-propil)-amint helyezünk. Az exoterm reakciókeveréket azután 1 óra hosszat szobahőmérsékleten (20 *C) keverjük, majd éjszakán át forraljuk, körülbelül 16 óra hosszat. A forralás befejezése után a reakcióelegyet ismét szobahőmérsékletre hűtjük és lassan jég és víz elegyébe öntjük. A kapott vizes elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatból szűréssel eltávolítjuk az oldatlan anyagot és a kapott szűrletet vízzel, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorídoldattal mossuk. A mosott oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk, így 14,2 g (80%) tiszta 2,3-diklór-6-metoxikinoxalint kapunk, olvadáspont: 156-159 'C. Tömegspektrum: m/e 228 (P); m/e 230 (P + 2); m/e 232 (P + 4). c) 2-Klór-3,6-dimetoxi-kinoxalin Egy lánggal szárított lombikba, száraz nitrogénatmoszférában 7,1 g 2,3-diklór-6-metoxi-kinoxalin 60 ml metanollal készített és 50 °C-on tartott szuszpenziójához 850 mg nátrium 80 ml metanollal készült oldatát adjuk lassan, hét óra alatt. A kapott elegyet azután 50*C-on tartjuk egy éjszakán át, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot kloroformban feloldjuk, az oldatot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szárítószer kiszűrése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékot 400 ml kovasavgélből készült oszlopon kromatografáljuk, kloroformot használva eluálószérként. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, így 6,1 g (88%) tiszta 2-klór-3,6-dimetoxi-kinoxalint kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspont : 79-81 °C. Elemzési eredmények C10H9CIN2O2 képletre: számított: C 53,47%, H 4,04%, N 12,47%; talált : C 53,29 %, H 4,05 %, N 12,28 %. d) 3,6-Dimetoxi-2-hidrazino-kinoxalin 5,0 g (0,022 mól) 2-klór-3,6-dimetoxi-kinoxalin és 2,8 g (0,056 mól, 2,7 ml) hidrazin-hidrát 75 ml etanollal készült elegyét éjszakán át 50 "C-on tartjuk. Ezután további 1 mi hidrazin-hidrátot adunk hozzá és a kapott elegyet még 6 óra hosszat 50 "C- on melegítjük. Ekkor ismét 1,0 ml hidrazin-hidrátot adunk az elegyhez és egy éjszakán át 50 “C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A képződött csapadékot leszűrjük és etanollal mossuk, így végül 4,1 g (85%) tiszta 3,6-dimetoxi-2-hidrazino-kinoxalint kapunk, amely 128-130 "C-on bomlás közben olvad. e) 4,7-Dimetoxi-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxalin 1.5 g (0,068 mól) 3,6-dimetoxi-2-hidrazino-kinoxalin és 20 ml trietil-ortoformiát elegyét előmelegített olajfürdőben, 100 'C-on tartjuk éjszakán át (körülbelül 16 óra), mechanikus keverés közben. A kapott elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, a képződött csapadékot leszűrjük és etanollal mossuk. így végül 1,8 g tiszta 4,7-dimetoxi-[l,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxalint kapunk, amely 238-240 “C- on bomlás közben olvad. Tömegspektrum: m/e 230 (P); m/e 231 (P+ 1); m/e 232 (P + 2). f) 4-Hidroxi-7-metoxi-[ 1,2,4 ]triazolo[ 4,3-a Jkinoxalin 1.6 g (0,0069 mól) 4,7-dimetoxi-[l,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxalin, 16 ml In sósav és 48 ml jégecet elegyét 3 óra hosszat forraljuk. A forralás befejezése után a reakcióelegyet jégre öntjük és leszűrjük. A szűrőn összegyűjtött terméket dietil-éterrel mossuk, így végül 1,19 g (80%) tiszta 4-hidroxi-7-metoxi-[l,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxalint kapunk, olvadáspont: >250'C. g) 4-Klór-7-metoxi-l 1,2,4 Jtriazolof 4,3-a Jkinoxalin Egy lánggal szárított lombikba, száraz nitrogénatmoszférában 1,1 g (0,0055 mól) 4-hidroxi-7- metoxi-[l,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxalint és 15 ml foszfor-oxi-kloridot, valamint 1,0 ml tri(n-propil)amint helyezünk. A reakcióelegyet egy éjszakán át, körülbelül 16 óra hosszat forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és lassan jég és víz elegyébe öntjük. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos extraktumot vízzel és telített vizes nátríum-klorid-óldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szárítószer eltávolítása után az oldószert vákuumban lepároljuk, a kapott maradékot 150 ml kovasavgélből készült oszlopon kromatografáljuk, kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. A terméket tartalmazó azonos frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroform és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így 400 mg (31%) tiszta 4-klór-7-metoxi[l,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxalint kapunk, amely 266- 268 'C-on bomlás közben olvad. Tömegspektrum: m/e 234 (P); m/e 236 (P + 2). F. példa 4-Klór-l-etil-7-metoxi-[ 1,2,4 ]triazolo[ 4,3-aJkinoxalin a) l-Eíil-4,7-dimetoxi-[ 1,2,4 Jtriazolof 4,3-a Jkinoxalin 4,0 g (0,018 mól), az E.d) példa szerint készített 3,6-dimetoxi-2-hidrazino-kinoxalin és 50 ml trietilortopropionát elegyét mechanikus keverés közben, előmelegített olajfürdőben 100 “C-on tartjuk egy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
