187544. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [1,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxalin-4-amin-származékok előállítására
1 187 544 2 [l,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxalin, olvadáspont: 156M57 °C; 4-(acetil-amino)-8-fluor-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxalin, olvadáspont : 240-242 °C ; 4-(acetil-amino)-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxalin, olvadáspont: 269-272 "C; 4-amino-7-fluor-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxalin(metán-szulfonát, olvadáspont: 246-248 °C; 4-amino-8-fluor-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxalin(metán-szulfonát, olvadáspont: 176-178 °C; 4-amino-7-fluor-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxalin, olvadáspont : 290-292 *C ; 8-klór-4-(izopropil-amino)-1 -(pentafluor-etil)[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxalin, olvadáspont : 171-174 "C. 33. példa 8-Klór-l-etil-4-(propionil-amino)-[ 1,2,4 jtriazolo[ 4,3-a Jkinoxalin 1,25 g (0,005 mól), a 32. példa szerint előállított 4-amino-8-klór-1 -etil-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxalin (olvadáspont: 248-253 °C)és 15 ml propionsavanhidrid elegyét egy éjszakán át, körülbelül 16 óra hosszat forraljuk és azután szobahőmérsékletre (körülbelül 20 °C-ra) hűtjük. Ezután a kapott elegyet szűrjük és a csapadékot kloroformban feloldjuk. A szerves oldatot szűrjük és azután vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, az így kapott maradékot 150 ml kovasavgélből készült oszlopon kromatografáljuk, kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. A terméket tartalmazó azonos frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, a kristályos anyagot kloroform és etil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így 540 mg (36%) tiszta 8-klór-1 -etil-4-(propionil-amino)-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxalint kapunk, olvadáspont: 212— 215 °C. Elemzési eredmények CI4H,4C1N50 képletre: számított: C 55,36%, H 4,64%, N 23,06%; talált: C 54,91%, H 4,59%, N 22,76%. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (1) általános képletű 4-amino[l,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxa!in-származékok - ebben a képletben X és X1 jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom vagy metoxicsoport; R, jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos perfluor-alkil-csoport vagy fenilcsoport; R, és R, jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész legfeljebb 3 szénatomot tartalmaz vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, azzal a feltétellel, hogy az R2 és R3 csoportok legalább egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő, 18 ha X és X1 mindegyike hidrogénatom és R, hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, vagy R2 és R3 a szomszédos nitrogénatommal együtt piperazinocsoportot alkot - és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő, (IIA), illetve (IIB) általános képletü - ebben a képletben X, X1 és R, jelentése a fenti - vegyületet egy HNR2R3 általános képletű - ebben a képletben R2 és R3 jelentése az alkanoilcsoport kivételével a fenti - aminnal a megfelelő 4-amino-vegyületté reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott 4-amino-vegyületet, amelyben az R2 és R3 csoportoknak legalább az egyike hidrogénatom, egy megfelelő alkánkarbonsavanhidriddel reagáltatunk, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1983. 10. 17.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü, 4-amino-[l,2,4]-triazolo[4,3-a] kinoxalin-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek a képletében X és X1 jelentése hidrogénatom, klóratom vagy metoxicsoport, R, jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport vagy acetilcsoport, azzal a feltétellel, hogy az R2 és R3 csoportok legalább egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha X és X1 mindegyike hidrogénatom és R, hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (IIA) vagy (IIB) és HNR2R3 általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyeknek a képletében X, X1, R,, R2 és R3 a tárgyi körben megadott jelentésű. (Elsőbbsége: 1982. 10. 18.). 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aminálási reakciót moláris feleslegben vett HNR2R3 általános képletű - R2 és R3 az 1. vagy 2. igénypontban megadott jelentésű - aminnal, a reakció körülményei között inert szerves oldószerben végezzük. (Elsőbbsége: 1983. 1Ö. 17.). 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakció körülményei között inert szerves oldószerként dimetil-formamidot használunk. (Elsőbbsége: 1982. 10. 18.) 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aminálási reakciót körülbelül 0 °C és körülbelül 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük, a reakcióidő 2-24 óra. (Elsőbbsége: 1982. 10. 18.) 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4-amino-vegyület acilezését lényegében vízmentes körülmények között, a megfelelő alkánkarbonsavanhidrid legalább ekvimoláris mennyiségével végezzük. (Elsőbbsége: 1982. 10. 18.) 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilezésnél a savanhidrid és a kiindulási 4-amino-vegyület mólaránya 1:1 és 25:1 között van. (Elsőbbsége: 1982. 10. 18.) 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4-amino-vegyület acilezését 20 °C és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
