187521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szubsztituált benzimidazolok előállítására
1 187 521 2 16. példa 5-Trifluormetil-2-[ ( 4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil■metil)tioJ-( 1H)-benzimidazol 2,27 g (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridilmetil)-tiohangyasavat és 1,76 g 5-trifluormetil-o-feniléndiamint visszafolyató hűtő alkalmazása melett 2 órán át 20 ml 4N sósavban melegítünk. Az elegyet lehűtjük és ammóniával semlegesítjük. A semleges oldatot ezután etilacetáttal extraháljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a szilárd maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk, op.: 163 °C. 17. példa 5-Trifluormetil~2-[ ( 4-metoxi-2-piridilmetil)tio ]( 1H ) -benzimidazol 22,1 g (0,1 mól) 5-Trifluormetil-2-klór-benzimidazolt és 15,7 g (0,11 mól) 4-metoxi-2-merkaptometilpiridint 250 ml izopropanolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 10 órán át melegítünk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz 500 ml jeges vizet adunk. A címben jelzett vegyületet szívatással leszűrjük és acetonitrilből átkristályosítjuk, op.: 180-182 °C. 18. példa 5-Trifluormetil-2-[ ( 4-metoxi-2-piridilmetil)-szulfinil]-( 1H ) -benzimidazol-kalciumsó 0,09 (0,003 mól) 80%-os nátriumhidridet (paraffinban) 1,1 g 5-trífluormetil-2-[(4-metoxi-2-piridiI- metil)-szulfinil]-(lH)-benzimidazol 20 ml dioxánnal készült oldatához adunk iners gázatmoszférában. A gázfejlődés megszűnte után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradt 5-trifluormetil-2-[(4-metoxi-2-piridilmetil)-szulfinil]-( 1H)benzimidazol-nátriumsót kevés vízben oldjuk és 1%-os vizes kalciumklorid oldatot adunk hozzá. A kivált csapadékot szívatással leszűrjük és nagyvákuumban több órán át szárítjuk, op.: 176 °C (bomlik). Az I általános képletü szubsztituált benzimidazoloknak és sóiknak értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak, ezért kereskedelmileg hasznosak. Különösen a gyomor savkiválasztását inhibiálják jelentősen. Ezen túlmenően kitűnő védőhatásuk van melegvérű állatok gyomrára és bélrendszerére. Ez a védőhatás akkor is megfigyelhető, ha a gyomor savkiválasztásának inhibiálásakor szükséges dózisnál kisebb dózisban adagoljuk őket. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek másik előnye viszonylag nagy kémiai stabilitásukban áll. A szubsztituált benzimidazolok és farmakológiailag elviselhető sóik kitűnő aktivitása, kis toxicitásuk és az a körülmény, hogy nincs jelentős mellékhatásuk, lehetővé teszi a humán és állatgyógyászatban történő felhasználásukat különösen olyan betegségek kezelésénél és profilaxisában, melyek a gyomor és belek megbetegedésén és gyomorsav-túltengésén alapszanak. így például akut- és krónikus ulcus venticuli és ulcus duodeni, gastritis gyógyszerek okozta hiperacid gyomoringerek és panaszok kezelhetők, embereknél és állatoknál e vegyületekkel vagy e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekkel. A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás egy vagy több a találmány szerinti eljárással előállított I általános képletü szubsztituált benzimidazol származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. E gyógyszerkészítményeket önmagában, és szakember számára ismert módon állítjuk elő, és azok farmakológiailag aktív vegyületeket (hatóanyagokat) mint olyanokat vagy előnyösen azok alkalmas gyógyszerészeti segédanyagokkal képezett kombinációját tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, emulziók, szuszpenziók vagy oldatok alakjában tartalmazzák. Szakember számára a gyakorlatból ismeretes, hogy a kívánt gyógyszerkészítmények céljára ilyen segédanyagokként milyen anyagok alkalmasak. Oldószerek, zselirozószerek, kúpalapanyagok, tablettázó segédanyagok és egyéb hatóanyag-hordozók mellett használhatók például antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeálószerek, habosodást gátló szerek, ízesítőanyagok, prezervatívok, oldódást elősegítő szerek és színezőanyagok is. • A hatóanyagok orálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan és intravénásán adagolhatok. A humán gyógyászatban célszerű orális adagolás esetén a hatóanyagot vagy hatóanyagokat általában napi kb. 0,01-50 mg/testsúly kg, előnyösen 0,05-20, különösen előnyösen 0,1-7 mg/testsúly kg dózisban adagolni több, előnyösen 1-4 adagban a kívánt eredmény elérése érdekében. Parenterális kezelés esetén hasonló vagy (külön intravénás adagolás esetén) kisebb dózisok használhatók. Az optimális dózist és az adagolás módját a szakember minden egyedi esetben szakértelme alapján könynyen megállapíthatja. Ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket vagy sóikat a fent említett betegségek kezelésére használjuk, akkor a gyógyszerészeti receptúrák egy vagy több egyéb farmakológiailag aktív hatóanyagot, mint savmegkötőszert, például alumíniumhidroxidot vagy magnéziumaluminátot; nyugtátokat, mint pl. benzodiazepineket, például diazepamot; görcsoldószereket, mint például bietamiverint és camylofint; antickolinergikus szereket, mint pl. oxifenciklimint és fenkarbamidot; helyi érzéstelenítő szereket, mint például tetrakaint vagy prokaint; és egyes esetekben enzimeket, vitaminokat és aminosavakat is tartalmazhatnak. Az aktív vegyületek gyógyszerkészítménnyé alakítása például a következőképpen történhet: a) 40 mg aktív vegyületet tartalmazó tabletták 20 kg 4-Trifluormetil-2[(4-metoxi-2-piridilmetil)tio]-(lH)-benzimidazolt, 40 kg laktózt, 26 kg kukoricakeményítőt és 3 kg polivinilpirrolidont kb. 20 liter vízzel megnedvesítünk és a keveréket 1,25 mm lyukméretü szitán át granuláljuk. A granulátumot örvényágyas szárító berendezésben 50-60% relatív 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
