187478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-fenil-amidinek és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás új, farmakológiailag aktív, helyettesített imidazolil-fenil-amidinek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, amelyek H2-receptor blokkoló szerek, gátolják a gyomorsav elválasztást és értékes fekélygátló szerek. Az a tény, hogy az ismert antihisztaminok nem blokkolják a hisztamin gyomorsav elválasztást serkentő hatását, olyan hisztamin antagonisták előállítására ösztönöz, amelyek ezt a hatást is mutatják. A hisztaminnak, amelyet úgy ismernek, mint a gyomorsav elválasztás erős agonistáját, ezt a hatását a H2-receptorok közvetítik (Black és munkatársai, Nature, 236., 385., 1972.) és a klasszikus antihisztaminok, a Hj-receptor blokkolók ezt a hatást nem gátolják (Ash és Schild, Brit. J. Pharmacol., 27., 427., 1966.). Az ilyen irányban folyó kísérletek csúcspontja egy olyan vegyületcsoport előállítása volt (Durant, G. J. és munkatársai: J. Med. Chem., 20., 901., 1977.), amelyeknek tipikus képviselője a burimamid, az első, klinikailag hatásos H2-receptor antagonista. Bár a burimamid farmakológiailag megfelelő szelektivitást mutat, orális beadás esetén azonban úgy tűnik, hogy nem elég hatásos. A metiamid, amely egy később kidolgozott H2-antagonista, hatásosabb, mint a burimamid és emberben orálisan is hatásos. A metiamid azonban mérgező mellékhatásai miatt (agranulocytosis) a terápiában nem alkalmazható. A metiamidhoz hasonló cimetidin, amely a tioureido-csoport helyett ciano-guanidino-csoportot tartalmaz, ugyanolyan H2-antagonista hatást mutat, mint a metiamid, azonban annak mérgező mellékhatásait nem mutatja. A cimetidint már bevezették a terápiában fekélygátló szerként. Felezési ideje azonban viszonylag rövid és naponta több alkalommal kell 200-300 mg-os tabletták alakjában beadni. Ez a hátrány további kutatásra ösztönöz a H2-receptor blokkolók területén, a kutatások célja tartós hatású és/ vagy hatásosabb anyagok előállítása. Az utóbbi időben két új H2-receptor antagonistáról számoltak be [ranitidin (AH 19 065) és tiotidin (ICI 125,225)], ezeknek a szerkezete hasonló a cimetidinéhez, azaz semleges poláris csoportokat hordozó lineáris metil-tio-etil-oldalláncuk van. A cimetidintől kémiailag főleg abban térnek el, hogy az imidazolgyűrűt amino-alkil-furán-, illetve 2-guanidinotiazol-gyűrű helyettesíti. Mind a ranitidinről (Bradshaw és munkatársai: Brit. J. Pharmacol., 66., 464., 1979.), mind a tiotidinről (Yellin, T. O.: Life Sei., 25., 2001-2009., 1979.) azt közük, hogy mind H2-receptor antagonistaként „in vitro” kísérletekben, mind a gyomorsav elválasztást gátló szerekként „in vivo” kísérletekben hatásosabbak, mint a cimetidin. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy ha a klasszikus és a két újabb H2-receptor antagonista képletében jelenlevő lineáris oldalláncot amidinocsoportokkal rendelkező fenilgyűrűvel helyettesítjük, ahol az amidinocsoportok adott esetben szubsztituáltak lehetnek, olyan H2-blokkoló hatású új vegyületeket kapunk, amelyek gátolják a gyomorsav elválasztást. A H2-receptor antagonisták amellett, hogy hatásos gyomorsav elválasztást gátló szerek, gyulladásgátlóként (Y oshioka, T., Monafo W. W., Ayvazian és munkatársai: Am. J. Surg., 136., 1981.) és kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére is (Jerome, Trzechiakowski és Levi, R.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 214., 629-634., 1980.) használhatók. Bizonyos esetekben hasznosnak bizonyulhat a H,- és H2-antagonista hatás kombinálása (Tepperman, Barry L., Jacobson, Eugene, D. és munkatársai: Life Sei., 24., 2301-2308., 1979.). A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül néhány mindkét hatást mutatja. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket és azok nem mérgező savaddíciós sóit állítjuk elő, amelyeknek a képletében R, Rj és R3 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, cianocsoport, hidroxilcsoport, valamint adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesitett 3-8 szénatomos cikloalkil-, (3-8 szénatomos cikloalkil) - (1-4 szénatomos alkil)-, 5-9 szénatomos biciklo-alkil-, fenil-, fenil- (1-4 szénatomos alkil)- vagy egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5 tagú heteroaromáscsoport, melyben a heteroatom oxigén és/vagy nitrogén, és amely heteroaromás csoport adott esetben 1-4 szénatomos alkiléncsoporton keresztül kapcsolódik az amidincsoporthoz. A „nem mérgező” kifejezés az olyan savakkal (szervetlen vagy szerves savakkal) alkotott sókat jelöli, amelyeknek az anionos része olyan adagokban, amelyekben a sókat beadjuk, fiziológiásán elviselhető, ilyenek például a sósavval, maleinsavval, fumársawal, metán-szulfonsavval, citromsavval, borkősavval, ecetsavval képzett sók. A leírásban az egyszerűség kedvéért a vegyületekre' való hivatkozás mind a bázisokra, mind a sókra vonatkozik. Belátható továbbá az is, hogy bár az amidingyökben és az imidazol-gyűrűben a kettős kötést egy bizonyos helyzetbe rajzoltuk, számos más tautomer alak is lehetséges, a találmány oltalmi körébe tartozik az összes lehetséges tautomer előállítása. Az (I) általános képletben az amidingyök a benzolgyűrűhöz képest o-, m- vagy p-helyzetben lehet. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül azok az előnyösek, amelyeknek a képletében az amidingyök a benzol-gyűrűhöz képest p-helyzetben van, továbbá R, R! és R3 hidrogénatomot jelent és R2 hidroxil-, metil-, etil-, npropil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, neopentil-, hexil-, heptil-, oktil-, allil-, a-metil-allil-, propenil-, propargil-, a-metil-propargil-, ciano-, norbomil-, benzil-, ciklopropil-, ciklopropil-metil-, dimetil-ciklopropil-metil-, mentil-, ciklohexil-, ciklohexil-metil-, fenil-, p-klór-fenil-, p-metil-fenil-, p-metoxi-fenil-, vagy 2-furil-metilcsoportot jelent, valamint azok nem mérgező savaddíciós sói. Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 55
