187472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purin-származékok előállítására
1 187.472 2 52%; 3-izomer: 42%. Az anyalúgol a 19. példában leírtak szerint dolgozzuk fel, így 633 mg (kitermelés: 31%), 2-klór-6- fluor-benzil-csoporttal helyettesített 6-metilaniino-purint kapunk kristályos formában. 9-izomer: 70%; 3-izomer: 15%. 7. példa 5 ml acetonitrilben 1,044 g (7 mmól) 6-metilamino-purint és 967 mg (7 mmól) kálium-karbonátot szuszpendálunk, majd hozzáadjuk 1,253 g (7 mmól) 2-klór-6-fluor-benzil-klorid és 141 mg (0,35 mmól) trioktil-metil-ammónium-klorid 10 ml acetonitrillel készült oldatát. Ezután a 19. példa szerinti eljárást követjük, ily módon 1,687 g (kitermelés: 83%), 2-klór-6-fluor-benzil-csoporttal helyettesített 6-metil-amino-purint kapunk. 9-izomer: 66%. A nyers kristályok összegyűjtése után kapott anyalúgot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz hozzáadunk 10 ml hexánt és 10 ml vizet, majd az elegyet 30 percig keverjük. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük, acélon és víz 1 : 1 arányú elegyével mossuk. Ily módon 162 mg (kitermelés: 8%), 2-klór-6-fluor-benzil-csoporttal helyettesített 6-metil-purint kapunk. 9-izomer: 65%, 3- izomer: 13%. 8. példa 10 ml acetonban 1,291 g (7 mmól, 93%-os tisztaságú) 6-metil-amino-purin-nátriumsót szuszpendálunk, majd hozzáadjuk 1,253 g (7 mmól) 2-klór-6- fluor-benzil-klorid és 141 mg (0,35 mmól) trioktilmetil-ammónium-klorid 5 ml acetonnal készült oldatát. A reakcióelegyet 6 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a 22. példa szerinti eljárást követjük. Ily módon 1,510 g (kitermelés: 74%), 2-klór-6-fluor-benzil-csoporttal helyettesített 6-metil-purint kapunk. 9-izomer: 80%; 3-izomer: 23%. Az anyalúgból 313 mg (kitermelés: 15%), 2-klór- 6-fluor-benzil-csoporttal helyettesített 6-metilamino-purint nyerünk ki kristályos formában. 9- izomer: 85%; 3-izomer: 8%. 9. példa 10 ml toluolban 1,279 g (7 mmól, 94%-os tisztaságú) 6-metil-amino-purin-nátriumsót szuszpendálunk, majd hozzáadjuk 1,253 g (7 mmól) 2-klór-6- fluor-benzil-klorid és 141 mg (0,35 mmól) trioktilmetil-ammónium-klorid 5 ml toluollal készült oldatát. A reakcióelegyet keverés közben 6 óra hoszszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a 19. példa szerinti eljárást követjük. Ily módon 1,634 g (kitermelés: 80%), 2-klór-6-fluor-benzil-csoporttal helyettesített 6-metil-amino-purint kapunk kristályos formában. 9-izomer: 50%; 3-izomer: 47%. 8. Referenciapélda A 3-(2-klór-6-fluor-benzil)-6-melil-amino-purin ecetsavas extrakcióval való eltávolítása 1 ml jégecetben melegítés közben feloldunk 500 mg, 2-klór-6-fluor-benzil-csoporttal helyettesített 6-metil-amino-purint (9-izomer: 71%; 3-izomer: 30%), és a kis mennyiségű oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet erőteljes keverés közben hozzáadjuk 4 ml 90-95 °C-os vízhez. 30 perc keverés után a reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük és jégecet és víz 1 :4 arányú elegyével mossuk. Ily módon 343 mg, 2-klór-6-fluor-benzil-csoporttal helyettesített 6-metil-amino-purint kapunk színtelen kristályok formájában. 9-izomer: 93%; 3-izomer: 2%. 10. példa 20 ml metanolban 200 mg, 5%-os, szén hordozóra felvitt palládiumot szuszpendálunk, majd a szuszpenziót hidrogéngáz áramban rázzuk. E szuszpenzióhoz hozzáadjuk 388 mg (1,7 mmól) 4-amino-6-metil-amino-5-fenil-azo-pirimidin 20 ml metanollal készült oldatát, majd az elegyet hidrogéngáz áramban rázzuk. A katalizátort leszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot etanolban feloldjuk, és az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. \ kapott kristályokhoz petrolétert adunk, és a kristályokat szűréssel összegyűjtjük. Ezután a kristályokat 4 ml ecetsavanhidrid és 4 ml etil-ortoformiát elegyébe helyezzük, majd az elegyet keverés közben 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz hozzáadunk 4 ml 2 n nátrium-hidroxidot, és az elegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után az elegy pH-ját ecetsavval 5-re állítjuk be, és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott nyers kristályokat szűréssel összegyűjtjük. A kristályokat hideg ' izzel mossuk, majd vízből átkristályosítjuk. Ily módon 85 mg (kitermelés: 34%) 6-metil-aminopurint kapunk színtelen kristályok formájában. Olvadáspont: > 300 °C. 11. példa 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-6-(metil-amino)-purinhidrogén-klorid előállítása 1,0 g 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-6-(metil-amino)púrin, 20 ml metil-alkohol és 20 ml hidrogén-kloricos etil-alkohol elegyét 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután éjszakán át állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot metil-alkoholból átkristájyosítva 91%-os hozammal 1,01 g 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
