187466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-ciano-prosztaciklin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187.466 2 formájában 0,6 g cím szerint vegyületet állítunk elő, az 5a) Példa szerinti készített 0,8 g acetátból kiindulva. IR: 3600, 3400, 2960, 2860, 2200, 1732, 1651, 1240, 972/cm. 6. példa 5-Ciano-( 16RS)-16,20-dimetil-18,19-tetradehidro-prosztaciklin 0,7 g 5-ciano-2-dekarboxi-2-hidroxi-metil(16RS)-16,20-dimetil-18,19-tetradehidro-prosztaciklin-11,15-díacetátból, 1,9 g piridinium-dikromátból és 10 ml dimetil-formamidból álló reakcióelegyet 30 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. Ezután vízzel hígítjuk, éter-pentán (2:1) eleggyel extraháljuk, a szerves kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradéknak szilikagélen keresztül végzett szűrése után, éter-etil-acetát (1:1) eleggyel, 0,5 g 5-ciano~(16RS)-16,20-dimetil-18,19-tetradehidro-prosztaciklin-11,15-diacetátot kapunk. Ezt a diacetátot szobahőmérsékleten 24 ml metanolban 16 órán át 0,6 g kálium-karbonáttal keverjük. Ezután 10%-os citromsavoldattal pH = 5 értékre megsavanyítjuk, metilén-dikloriddal extraháljuk, a szerves kivonatot nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. A bepárlással kapott maradékot metilén-diklorid-izopropanol (85:5) eleggyel szilikagélen kromatografáljuk. Ily módon 310 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR: 3600, 3400, 2925, 2220, 1713, 1651, 973/crn. A fenti célvegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő: 6a) (1 S,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4RS)-3-Benzoil-. -oxi-4-metil-1 -nonen-6-inil]-benzoil-oxi-2-oxa-biciklo[3.3.0]-oktan-3-on Az la) Példával analóg módon, 3,5 g (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hidroxi-4-metill-nonen-6-inil]-7-benzoil-oxi-2-oxa-biciklo[3.3.0]oktan-3-onból kiindulva, 4 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, olajos anyag formájában. IR: 2960,2925,1771, 1715, 1602, 1586, 1450, 1315, 1270, 1100, 970/cm. 6b) 5-Ciano-2-dekarboxi-2-(dimetil-terc-butil-sziIil-oxi-metil)-( 16RS)-16,20-dimetil-18,19-tetradehidro-prosztaciklin-11,15-diacetát. 5,2 ml diizopropil-aminhoz - 25 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 24,2 ml 1,5 mólos hexános butil-lítium-oldatot. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 7 ml hexametil-foszforsav-triamidot. Az így kapott reakcióelegybe -70 *C-on cseppenként hozzáadunk 8,5 g 6-(dimetil-tercbutil-szilil-oxi)-hexánnitrilt 10 ml tetrahidrofuránban oldva, majd az elegyet 20 percig -70 *C-on keverjük és ekkor hozzáadunk a 6a) példa szerint előállított dibenzoátból 5 g-ot, 30 ml éterben és 30 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet 20 perc múlva 5 pH-ra megsavanyítjuk oly módon, hogy azt 10%-os citromsavoldatba öntjük, majd éterrel extraháljűk, a szerves kivonatot vízzel kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal szilikagélen keresztül szűrjük. Ily módon 3,5 g 11,15-diolt kapunk a szerves fémvegyülettel végzett reakció termékeként. Ezt 200 ml éterben oldjuk és 120 ml hígított éteres bór-trifluorid-oldattal (előállítását lásd az lb) Példában) egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra Öntjük, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szobahőmérsékleten 16 órán át 12 ml piridinnel és 4 ml ecetsavanhidriddel keverjük,, ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Hexán-éter (3:2) eleggyel előbb, 1,4 g 5E- konfigurációjú cím szerinti vegyületet kapunk, majd polárosabb komponensként 1,2 g izomeT (5Z)-5-ciano-2-dekarboxi-2-(dimetil-terc-butilszi!il-oxi-metil)-(l 6RS)-16,20-dimetil-18,19-tetradehidro-prosztaciklin-11,15-diacetáthoz jutunk. . IR: 2960, 2935, 2862, 2200, 1732, 1650, 1240, 972, 835/cm. 6c) 5-Ciano-2-dekarboxi-2-hidroxi-metil-(16RS)-16,20-dimetil-18,19-tetradehidro-prosztaciklin-11,15-diacetát Az 1c) példával analóg módon 1,3 g megfelelő diacetátból kiindulva, 1 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, olajos anyag formájában. IR: 3600, 3410, 2963, 2860, 2200, 1730, 1650, 1240, 972/cm. 6d) 3-Metil-2-oxo-okt- 5-inil-foszfonsav-dimetilészter 344 ml etil-alkoholban feloldunk 15,8 g nátriumot, majd az oldathoz szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 120 g metil-malonsav-dietilésztert. Ehhez 30 perc múlva cseppenként hozzáadunk 118 g l-bróm-2-pentint (a vegyületet pent-2-in-l-ólból foszfor-tribromiddal piridines reakcióközegben állítjuk elő), majd az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően szűrjük, metilén-dikloriddal mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml metilén-dikloridban oldjuk, 50-50 ml vízzel kétszer kirázzuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vákuumban (12 Torr) desztilláljuk. 135 °C hőmérsékleten 147 g alkilezett metil-malonsav-észtert kapunk. Ezt 1,2 1* dimetil-szulfoxidban és 11 ml vízben 51,6 g lítiumkloriddal 4,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet ezután 4,5 liter jeges vízre öntjük, éterrel extraháljuk, a szerves kivonatot vízzel kétszer kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepáróljuk. A maradékot desztilláljuk, amikor is 84 'C bőmérsékleten és 12 Torr nyomás alatt 82,5 g 2-metil-hept-4-insav-etilésztert kapunk színtelen folyadék formájában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
