187450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidin-származékok előállítására
1 187.450 2 A találmány szerint előállítható gyógyászati készítményeket a humán gyógyászatban általában a. cimetidinhez hasonlóan használjuk fel a gyomorfekély és a túlzott gyomorsav-termeléssel kapcsolatos 5 egyéb kóros állapotok kezelésére; természetesen a kezeléshez szükséges dózist az aktivitáskülönbségeknek megfelelően módosítjuk. Orális kezelés esetén a betegeknek általában 5-500 mg, előnyösen 10-100 mg új guanidin-származékot, intravénás, 10 intramuszkuláris vagy szubkután kezelés esetén pedig általában 0,5-50 mg, előnyösen 2-20 mg új guanidin-származékot adunk be. A gyógyászati készítményt napi 1-4 alkalommal, előnyösen napi 1 alkalommal adagoljuk. A rektális kezeléshez szűk- 15 séges dózis lényegében megegyezik az orális kezeléshez szükséges dózissal. Nagyobb hatóanyagtartalmú dózisegységek adagolása esetén a kezelést az előzőeknél ritkábban is végezhetjük. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör kor- 20 látozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban az NMR-spektrumok adatait 6 egységekben, tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva adtuk meg. Megjegyezzük, hogy a 6. példában reagensként 25 felhasznált 3-nitro-pirazol és a 8. példában reagensként felhasznált 4-nitro-triazol robbanásveszélyes anyag. 1. példa 0,65 g 4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-butironitril 15 ml metanollal és 30 ml éterrel készített oldatát 0 °C-on sósavgázzal telít- gg jük, és az elegyet 18 órán át 0 °C-on tartjuk. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékként kapott imino-éterhez 0,22 g nátrium-metoxid 10 ml etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyhez 0,21 g hidroxilamin-hidroklorid, 10 ml metanol és 0,16 g nátrium-metoxid elegyét adjuk, a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton tisztítjuk. Ad- 40 szorbensként Merck GF 254 típusú szilikagél-lemezeket, eluálószerként 6; 1:0,5 térfogatarányú etilacetát - metanol - ammónia (fajsúly: 0,88) elegyet használunk. 0,48 g 4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pirimid-2-il-tio]- 1-oximino-butilamint kapunk; a termék hidrogén-maleátja 137-139 *C- on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk e,Ő: re 0,25 g 2-tio-citozin 5 ml 0,5 n vizes nátrium- 5,0 hidroxid-oldattal készített oldatához 0,23 g 4-klórbutironitril 2 ml etanollal készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük. Az elegyhez újabb 0,23 g 4-klór-butironitrilt adunk, és a keverést még 24 órán át folytatjuk. Az oldatot vákuumban 2 ml végtérfogatra bepároljuk, a koncentrátumot lehűtjük, és a kivált kristályos anyagot elkülönítjük. 0,3 g 4-(4-amino-pirimid-2-il-tio)-butironitrilt kapunk; op.: 99-100 *C. 0,25g4-(4-amino-pirimid-2-il-tio)-butironitril. 3 ml acetonitril és 0,21 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát elegyét 72 órán út 70 *C-on keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterés petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 "Q elegyéből kristályosítjuk. 0,37 g 4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)pirimid-2-il-tio]-butironitrilt kapunk; op.: 125-126 “C. 0,32 g 4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil)-tioureido)-pirimid-2-il-tio]-butironitril, 20 ml, ammóniával telített etanol és 0,5 g sárga higany(II)-oxid elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szürletet szárazra pároljuk, és a maradékot aceton és petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 *C) elegyéből átkristályositjuk. 0,29 g 4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-iltio]-butironitrilt kapunk; op.: 137 *C. 2. példa 173 mg 6-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirimid-2-il-tioj-hexánnitril, 35 mg hidroxilaminhidroklorid, 70 mg kálium-karbonát és 5 ml n-propanol elegyét 4 órán át forrásban lévő vízfürdőn visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez újabb 70 mg hidroxilamin-hidrokloridot és 140 mg kálium-karbonátot adunk, a forralást további 18 órán át folytatjuk, majd az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot 1 n vizes sósavoldatban oldjuk, az oldatot etil-acetáttal mossuk, majd 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék etil-acetátos oldatát maleinsav acetonos oldatához adjuk, a kivált sót elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk. 75 mg 6-[4-(3-/ 2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-loximino-hexilamin-di-hidrogén-maleátot kapunk; op.: 156-158 °C (bomlás). A kiindulási anyagot az 1. példában közöltekhez hasonlóan állíthatjuk elő. 3. példa 1 g 4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-butironitril, 5 ml metanol és 5 ml kloroform elegyét 0 ’C-on vízmentes sósavgázzal telítjük. A kapott oldatot 2 napig 0 ’C-on állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékként kapott imino-éter és 5 ml metanol elegyéhez 0,7 g aminoacetaldehid-dimetil-acetált adunk, és az elegyet 7 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyhez 15 ml tömény sósavoldatot adunk, 90 ‘C-ra melegítjük, majd 15 perc elteltével szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml vízben oldjuk, az oldatot 10
