187450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidin-származékok előállítására
1 187.450 2 •zűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot petroléterrel (forrásponttartomány: 60-80 X) eldörzsöljük. 24 g 4-l2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirid-6-i l-tio]-buti ronitri It kapunk; op.: 89-91 X. 36,5 g 4-[2-t3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirid-6-il-tio]-butironitril 150 ml kloroformmal és 150 ml metanollal készített oldatát 0 X-on sósavgázzal telítjük, és 72 órán át 0 X-on tartjuk. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot vizes kálium-karbonát-oldat és kloroform között megoszlatjuk. A vizes fázist még kétszer extraháljuk kloroformmal, majd a kloroformos oldatokat egyesítjük, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 8,6 g ammónium-kloridot adunk, az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot acetonitrillel eldörzsöljük, és a szilárd anyagot elkülönítjük. 38 g 4-[2-(3-/2,2,2- trifluor-etil/-guanidino)-pirid-6-il-tio]-butánamidin-hidrokloridot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. A termék dihidrokloridja 118-120 X-on olvad. 12. példa 0,37 g hangyasav-etilészter, 0,6 g propionsavetilészter, 0,5 g 50 súly%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió, 1 csepp etanol és 15 ml éter elegyét visszafolyatás közben forraljuk. 2 óra elteltével a kivált fehér csapadékot vízmentes körülmények között kiszűrjük, 10 ml metanolt és 0,75 g 5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]valeramidin-hidrokloridot adunk hozzá, és az elegyet 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 20 ml híg vizes ecetsav-oldat és 10'ml etil-acetát között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH ~ 7-re semlegesítjük. A vizes elegyet kétszer 20 ml etil-acetáttal . extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárazra pároljuk, és a maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 8 : 2 :0,1 térfogatarányú kloroform-metanol-vizes ammónia (fajsúly: 0,88) elegyet használunk. A terméket kioldjuk, majd acetonitrillel eldörzsöljük. 0,1 g 4-hidroxi-5-metil-2-(4-[4-(3-/2,2,2-trifluoretil/-guanidino)-pirimid-2-il]-butil)-pirimidint kapunk; op.: 210-212 X. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 75 g etil-5-ciano-valerimidát, 200 ml metanol és 26,4 g ammónium-klorid elegyét 18 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékhoz 250 ml etanolt, 285 ml trietil-amint és 106 g 2-klór-akrilnitrilt adunk, és az elegyet visszafolyatás közben forraljuk. 2 óra elteltével az elegyet lehűtjük, l liter vizbe öntjük, és a vizes elegyet ecetsavval pH = 4-re savanyítjuk. A vizes elegyet csontszénnel derítjük, szűrjük, és a szürletet etil-acetáttal extraháljuk. 300 ml etil-acetátot használunk fel. A vizes fázist elválasztjuk, vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH = 9-re lúgositjuk, majd kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az utóbbi extraktumokat egyesítjük, szárazra pároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályositjuk. 16 g 5- (4-amino-pirimid-2-il)-valeronitrilt kapunk. 30 g 5-(4-amino-pirimid-2-il)-valeronitril, 30 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát és 50 ml acetonitril elegyét 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot ammóniával telített metanolban oldjuk, és az oldathoz keverés közben 48 g higany(II)-oxidot adunk. 2 óra elteltével az elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, és a szilárd terméket kiszűrjük. 39 g 5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]valeronitrilt kapunk. 39 g 5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-valeronitril 250 ml kloroformmal és 150 ml metanollal készített oldatát - 10 X-on sósavgázzal telítjük. Az elegyet 60 órán át 0 X-on állni hagyjuk, majd száradra pároljuk. A maradékhoz 100 ml kálium-karbonát 300 ml vízzel készített, 5 *C-ra hűtött oldatát adjuk, és a kapott elegyet kétszer 200 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz 150 ml metanolt és 7 g ammónium-kloridot adunk, és az elegyet 3 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrlethez 500 ml étert adunk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük. 30 g 5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pirimid-2-il]-valeramidin-hidrokloridot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. 13. példa 3,0 g 4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidirio)-pirimid-2-il-tio]-butironitril, 40 ml kloroform és 20 ml metanol elegyébe 0 X-on fölöslegben vett sósavgázt vezetünk. Az elegyet 2 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz 10 g kálium-karbonát 50 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist szárazra pároljuk, és a kapott nyers imino-étert további tisztítás nélkül használjuk fel. 1,6 g igy kapott imino-étert 5 ml metanolban oldunk, az oldathoz 0,2 g ciáuamidot adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A kivált fehér csapadékot leszűrjük. 1,1 g (66%) N-ciano-4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirimid-2-il-tio]-bután-amidint kapunk; op.: 224 X. 14. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
