187450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidin-származékok előállítására
1 187.450 2 A találmány tárgya eljárás hisztamin H-2 antagonista és gyomorsav-szekréeiót gátló hatással rendelkezel. új guanidin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismert, hogy a melegvérüek szervezetében előforduló hisztamin hatásának kifejtése során különféle specifikus receptorokhoz kapcsolódik. E specifikus receptorok egyikét H-l receptornak nevezik (Ash és Schild: Brit. J. Pharmac. 27, 427 (1966)). A hisztamin és a H-l receptor kölcsönhatása az úgynevezett klasszikus „antihisztamin-hatóanyagokkal”, például mepyraminnal gátolható. A H-2 néven ismert másik specifikus receptor (Black és munkatársai: Nature 236, 385 (1972)) és a hisztamin kölcsönhatásának gátlására például a cimetidin és a hasonló gyógyhatású anyagok alkalmasak. Ismert az is, hegy a hisztamin és a H-2 receptor kölcsönhatásának gátlása többek között a gyomorsav-szekréció gátlásához vezet; ennek megfelelően a hisztamin H-2 antagonista hatású anyagok a gyógyászatban a gyomorfekély és a túlzott gyomorsav-termelés által okozott egyéb rendellenességek kezelésére használhatók fel. A GB2052478A és GB2055800A sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentések hisztamin H-2 antagonista hatással rendelkező 2-guanidino-tiazol-származékokat ismertetnek, amelyekhez a 4-es helyzetben szubsztituált amidin-végcsoportot hordozó oldallánc kapcsolódik. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy egyes halogén-alkil-guanidino-heterociklusos vegyületek, amelyek adott esetben szubsztituált amidinvégcsoportot hordozó oldalláncot tartalmaznak, igen erős hisztamin H-2 antagonista hatással rendelkeznek. A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű új guanidin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására - a képletben R1 jelentése egy-öt halogénatommal helyeltesitett 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy a balogén-szubsztituens a nitrogénatommal szomszédos szénatom kivételével bármely szénatomhoz kapcsolódhat; X gyűrű jelentése 5- vagy 6-tagú, egy-négy nitrogénatomot tartalmazó heteroaromás gyűrű; A jelentése adott esetben egy vagy két oxigénvagy kénatommal és/vagy benzol-gyűrűvel megszakított 1-8 szénatomos alkiléncsoport, azzal a feltétellel, hogy az X gyűrűt legalább három atomból álló lánc köti össze a—C(R4)=NR3 csoporttal és azzal a további feltétellel, hogy két láncmegszakító oxigén- és/vagy kénatom közvetlenül nem kapcsolódhat egymáshoz; Z jelentése szénatom vagy nitrogénatom; Rj jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, két-négy halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkil-, ciano-, karbamoil-, szulfamoil-, 1-4 szénatomos alkán-szulfonil-, hidroxil-, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-amino-, 1-6 szénatomos ulkanoil-amino-, benzoil-amino-, piridoil-amino-, piridazoil-amino-, piridil-(l 5 szénatomos alkil)karbonil-amino- vagy I 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített imidazolil-csoport; és ugyanakkor R4 jelentése — NHR7 általános képletű csoport, amelyben R7 hidrogénatomot vagy I 4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy R3 és R7 a közbezárt —N — C=N— lánccal együtt tetrazolil-, 2-imidazolil-, 2-imidazolinil-. 4- hidroxi- vagy 4-amino-2-pirimidinil- vagy 1,2,4-triazol-3(5)-il-gyürüt alkothat, mely gyűrűkhöz adott és lehetséges esetben egy-három halogén-, 1,6 szénatomos alkil-, hidroxil-, amino-, fenil-, fenil(1-4 szénatomos alkil)-, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-, piridil-( 1—5 szénatomos alkil)- és/vagy imidazoliI-( 1 —4 szénatomos alkil)-helyettesítö kapcsolódhat. A leírásban szereplő képletekben az X gyűrűhöz kapcsolódó oldalláncokban a kettöskötésekel meghatározott helyzetekben tüntetjük fel; ezek a vegyületek azonban különféle tautomer módosulatok formájában is létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges tautomer módosulatának előállítására kiterjed. Amennyiben R3 és R7 a közbezárt lánccal együtt heterociklusos gyűrűt képez, amelyhez hidroxilszubsztituens kapcsolódik, ez a csoport a tautomer keto-formában is létezhe'. Amennyiben A egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált alkiléncsoportot jelent, az (I) általános képletű vegyületek rendszerint legalább egy aszimmetriacentrumot is tartalmaznak, azaz legalább két enantiomer formájában képződhetnek. Az egyedi enantiomerek biológiai hatása eltérhet egymástól. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek racemátjainak, valamint minden olyan enantiomerjének, diasztereomerjének és más izomerjének előállítására kiterjed, amelyek a korábban meghatározott biológiai aktivitással rendelkeznek. R1 halogénatommal szubsztituált alkilcsoportként például 2,2,2-trifluor-etil-, 2,2,2-triklór-etil-. 2-klór-2,2-difluor-etil-, 2,2-diklór-2-fluor-etil, 2- bróm-2,2-difiuor-etil-, 2,2-dibróm-2-fluor-etil-, 2- fluor-etil-, 2-klór-etil-, 2,2-difluor-etil, 2,2-diklóretil-, 2-klór-2-fiuor-etil-, 2-bróm-2-fluor-etil-, 2,2,3,3-tetrafiuor-propil-, 2.2,3,3,3-pentafluorpropil- vagy 1,3-difluor-izopropil-csoportot jelenthet. Az R1 helyén álló alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoport lehet. Az X gyűrű például imidazol-, 1.2,4-triazol-, pirazol-, pirazin-, piridin-, pirimidin- vagy 1,3.5-triazin-gyürű lehet. Az—A—csoport például trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, tio-etilén-, tio-trimetilén-, tiotetrametilén-, tio-pentametilén-, oxi-etilén-, oxitrimetilén-, oxi-tetrametilén-, metilén-tio-metilén-, metilén-tio-etilén-, metilén-tio-propilén-, metilénoxi-metilén-, metilén-oxi-etilén-, etilén-oxi-etilén-. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
