187431. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás benzotiazepin-származékok előállítására
1 187 431 2 6. példa 3,43 g cisz-( + )-2-(4-metoxi-feniI)-3-acetoxi-2,3- dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)^on, 3,45 g porított káliumkarbonát és 30 ml aceton elegyéhez szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 1,87 g 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidrokloridot. Az elegyet ezután 7,5 óráig keverés közben visszafolyás mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a szervetlen sókat szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, az oldat pH-ját 10%-os sósavas etanollal 3-as értékre állítjuk be. A kloroformos oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolban oldjuk melegítés közben, majd az oldatot lehűtjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, így 4,06 g cisz-( + )-2- (4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)etil]-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk. Termelés 90%; Olvadáspont 205-207'C (bomlik). (“lo = +96,6* (C = 0,61, metanol). 7. példa 30,1 g cisz-( + )-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3- dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 32,0g káliumkarbonát, 18,7 g 2-(dimetil-amino)-etil-kloridhidroklorid és 240 ml metilacetát keverékét 30 percig, keverés közben visszafolyás mellett forraljuk. Ezután 7,5 ml vizet adunk cseppenként az elegyhez és azt további 30 óráig, keverés közben, visszafolyás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 150 ml vízbe öntjük. A vizes fázist metilacetáttal extraháljuk és az extraktumot egyesítjük a metilacetátos réteggel. Az egyesített oldatot kétszer vízzel mossuk, majd bepároljuk, hogy a metilacetátot eltávolítsuk. A maradékot etanolban oldjuk. Az oldat lehűtése után 10%-os sósavas etanollal megsavanyítjuk, majd 10 *C alá hűtjük. A kiváló kristályos anyagot leszűrjük. 35,7 g cisz-( + )-2-(4- metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridotkapunk. Termelés 87,3%; Olvadáspont 225-227 *C (bomlik). . A kiindulási anyag előállítása 6 g cisz-( + )-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3- dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hoz 30 ml piridint adunk, majd az elegyet jeges vízzel lehűtjük. Keverés közben 1,77 g ecetsavkloridot adunk cseppenként az elegyhez és éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezután az elegyet 600 ml jeges vízbe öntjük és a kivált kristályokat leszűrjük. A kristályokat sorrendben vízzel, 2%-os sósavval és vízzel mossuk. Ezután az anyagot etanolbó! átkristályosítjuk. 4,06 g cisz-(+)-2-(4-metoxi-fenil)-3- acetoxi-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepint-4(5H)-ont kapunk színtelen tűkristályok alakjában. Termelés 71%; Olvadáspont 151-152 *C (bomlik). [a]“ = +35,48* (C - 1,03, CHC13). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletü, ahol R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, benzotiazepinszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, (II) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése a fent megadott és 2-(dimetil-amino)-etilhalogenid regáltatásával, majd kívánt esetben a terméket gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójává alakítva, azzal jellemezve, hogy a) ha a (II) általános képletü vegyületben R hidrogénatom, a reakciót káliumhidroxid jelenlétében acetonban, vagy b) ha a (II) általános képletű vegyületben R hidrogénatom vagy acetilcsoport, a reakciót káliumkarbonát jelenlétében acetonban, alacsony szénatomszámú alkrl-acetátban, aceton-víz-elegyben, illetve alacsony szénatomszámú alkil-acetát és víz elegyéberi hajtjuk végre, majd kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott nyers terméket ismert módon sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzációs reakciót a) egy mól kiindulási (II) képletű anyagra vonatkoztatva 1-3 mól káliumhidroxid jelenlétében, acetonban 30 *C és az aceton visszafolyás melletti forrás hőmérséklete közötti hőmérsékleten, vagy b) egy mól kiindulási (II) képletű anyagra vonatkoztatva 1-5 mól káliumkarbonát jelenlétében megfelelő oldószerben, amely lehet aceton, alacsony szénatomszámú alkil-acetát, aceton és viz keveréke, alacsony szénatomszámú alkil-acetát és víz keveréke, 30 *C és az alkalmazott oldószer visszafolyás melletti forrás hőmérséklete közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárások, azzal jellemezve, hogy a a) amennyiben a reakcióban káliumhidroxidot és acetont használunk, a kondenzációt a (II) képletű vegyület, a 2-(dimetilamino)-etil-klorid, a káliumhidroxid és az aceton keverékének 40*C-57*C közötti hőmérsékleten való keverésével, b) amennyiben a reakcióban káliumkarbonátot és acetont vagy alacsony szénatomszámú alkilacetátot használunk, a kondenzációt a (II) képletű vegyület, a 2-(dimetil-amino)-etilklorid, a káliumkarbonát és az aceton vagy alacsony szénatomszámú alkil-acetát elegyének viszszafolyás melletti forralásával, amennyiben a reakcióban káliumkarbonátot és aceton és víz elegyét vagy alacsony szénatomszámú alkil-acetát és víz elegyét használjuk, a kondenzációt a (II) képletű vegyület a 2-(dimetil-amino)-etil-klorid, a káliumkarbonát és az aceton vagy alacsony szénatomszámú alkil-acetát elegyének visszafolyás melletti forralásával, majd a keverékhez való víz hozzáadásával és a visszafolyás melletti forralás folytatásával hajtjuk végre. 4. Az 1. igénypont szerinti b) vagy a) 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott alacsony szénatomszámú alkil-acetát metilacetát vagy etilacetát. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott alacsony szénatomszámú alkil-acetát metil- vagy etilacetát. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
